Los primeros ensayos muestran beneficios de los inhibidores del FGFR y otras combinaciones en múltiples tumores

Archivo - Glioblastoma, tumor cerebral agresivo mapeado en detalle genético y molecular.
Archivo - Glioblastoma, tumor cerebral agresivo mapeado en detalle genético y molecular. - ALBERT H. KIM - Archivo
Publicado: viernes, 5 mayo 2023 7:40

MADRID, 5 May. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han presentado prometedores resultados de varios ensayos clínicos de un nuevo inhibidor del FGFR y de nuevas combinaciones de inhibidores de PARP/ATR contra varios tipos de turmores,en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

El ensayo FIGHT-207, dirigido por Jordi Rodon, profesor asociado de Terapéutica Oncológica en Investigación, demostró prometedores signos tempranos de beneficio clínico y desveló posibles mecanismos de resistencia primaria y secundaria tras el tratamiento con el inhibidor selectivo del FGFR pemigatinib en pacientes con tumores sólidos avanzados con alteración del FGFR.

Pemigatinib logró respuestas en múltiples tipos de tumores, con la tasa de respuesta objetiva más alta (26,5%) en la cohorte que contenía pacientes con fusiones FGFR1-3. Se observaron respuestas en glioblastos, tumores malignos y tumores malignos. Esto incluye respuestas en glioblastoma y cáncer de páncreas, que no respondían a los inhibidores del FGFR, y en pacientes con alteraciones del FGFR no descritas previamente.

Los investigadores también descubrieron que ciertas mutaciones concurrentes se correlacionaban con las respuestas de los pacientes. Por ejemplo, las mutaciones en BAP1 se asociaron a tasas de respuesta más elevadas, mientras que las alteraciones en TP53 se asociaron a tasas de respuesta más bajas.

"Este estudio pone de relieve el valor de los ensayos colectivos como herramienta de descubrimiento. En lugar de agrupar por tipo de cáncer, este ensayo agrupó cohortes en función de los tipos de mutaciones", señala Rodon.

"Aún quedan muchas incógnitas con los inhibidores del FGFR, con las mutaciones del FGFR que impulsan la sensibilidad y la resistencia, y con los tipos de tumores en los que estas alteraciones impulsan el crecimiento --prosigue--. Este ensayo colectivo nos permitió explorar estas incógnitas desde un punto de vista mutacional en lugar de histológico para ver qué otros tipos de pacientes pueden beneficiarse".

Las alteraciones del FGFR impulsan la progresión del cáncer en múltiples tipos de tumores, lo que las convierte en una diana prometedora para las terapias. Sin embargo, la falta de selectividad de los inhibidores del FGFR de primera generación a menudo provocaba toxicidades intolerables, lo que limitaba su eficacia clínica.

El pemigatinib supera esta carencia al dirigirse selectivamente contra determinadas proteínas del FGFR presentes con frecuencia en los cánceres; el fármaco ya había sido aprobado para su uso en el colangiocarcinoma refractario y las neoplasias mieloides/linfoides (NML) con reordenamiento del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1).

El estudio en cesta de fase II, abierto y de un solo brazo, se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad de pemigatinib en pacientes con tumores sólidos no resecables o metastásicos previamente tratados que albergan mutaciones o fusiones/reordenamientos del FGFR.

El ensayo incluyó a 111 pacientes y agrupó a los participantes en tres cohortes en función del tipo específico de alteración del FGFR. El 56% de los pacientes eran mujeres con una mediana de edad de 62 años; el 56% tenía más de dos líneas de tratamiento previas.

Los efectos adversos más frecuentes fueron hiperfosfatemia, o exceso de fósforo en la sangre, en el 84% de los pacientes, seguida de estomatitis (53,2%), alopecia (41%), diarrea (39%) y estreñimiento (33%). De éstos, sólo la estomatitis (9%) fue de grado 3 o superior en más del 1% de los pacientes.

Dos ensayos dirigidos por el doctor Timothy A. Yap, profesor asociado de Terapéutica Oncológica en Investigación, mostraron resultados alentadores en el tratamiento de tumores sólidos con alteraciones de la respuesta al daño del ADN mediante una combinación de inhibidores de PARP y ATR. En particular, se observó actividad antitumoral en pacientes con tumores que previamente habían mostrado resistencia a los inhibidores de PARP o a terapias basadas en platino.

Los investigadores estudiaron combinaciones del inhibidor de ATR camonsertib con cada uno de los tres inhibidores de PARP actualmente aprobados, niraparib, talazoparib y olaparib.

La tasa de beneficio clínico (TBC) para todos los pacientes de esta población fuertemente pretratada fue del 48%, con una tasa de respuesta global (TRO) del 18% en el grupo de niraparib y del 10% en cada uno de los grupos tratados con talazoparib y olaparib. La elevada tasa de respuesta molecular mediante ADN tumoral circulante confirmó aún más el efecto del tratamiento y ofreció una explicación mecanicista del beneficio clínico duradero.

Las tasas de respuesta más elevadas se observaron en pacientes con cáncer de ovario. Entre 19 pacientes, la ORR fue del 32% y la CBR del 58%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de unos siete meses y un tratamiento de al menos 16 semanas en curso en nueve pacientes.

"Realmente necesitamos mejores enfoques con los inhibidores de PARP para maximizar su beneficio, y los datos preclínicos respaldan las combinaciones con inhibidores de ATR. Este estudio se diseñó para evaluar la combinación óptima desde el punto de vista de la tolerabilidad y la toxicidad", afirma Yap.

Los inhibidores de PARP están aprobados para ciertos tipos de cáncer desde 2014, pero no todos los pacientes responden y los que lo hacen suelen crear resistencia, lo que limita su eficacia clínica. Para superar estos problemas, los investigadores estudiaron la eficacia de combinarlos con un inhibidor de ATR.

Los inhibidores de ATR son similares a los inhibidores de PARP en que se dirigen a la vía de reparación del daño en el ADN. En las células con defectos en las vías de reparación, esto provoca una acumulación de daños celulares y, en última instancia, la muerte celular. Los estudios preclínicos sugieren que, dado que ambos actúan con el mismo objetivo utilizando mecanismos diferentes, la combinación de ambos los hace más eficaces que cualquiera de ellos por separado.

Los dos ensayos de fase I/II incluyen un total de 107 pacientes, de los que 90 eran evaluables en cuanto a su eficacia en el momento del corte de datos de la AACR. Las pacientes recibían una mediana de tres líneas de tratamiento previas, de las cuales el 39% habían sido tratadas previamente con un inhibidor de PARP y el 78% eran resistentes o refractarias al platino.

El reto de llevar estas combinaciones a la clínica ha sido superar las toxicidades solapadas asociadas a ambos inhibidores. En este ensayo, ambos fármacos se administraron en dosis intermitentes bajas, basándose en los sólidos datos de modelización preclínica que respaldan este novedoso enfoque.

"Con esta técnica de dosificación conseguimos una eficacia combinada sin toxicidad grave --explica Yap--. Nos entusiasmó ver respuestas incluso en pacientes que previamente habían sido tratados con un inhibidor de PARP y eran resistentes a él, lo cual es un área crítica de necesidad no cubierta que se requiere con urgencia en la clínica".

En general, las combinaciones fueron bien toleradas. Los efectos adversos más frecuentes fueron efectos secundarios hematológicos reversibles a corto plazo, como la anemia, y en el estudio no se precisaron factores de crecimiento profilácticos. Está en curso la optimización de la dosis en cohortes de expansión tumorales específicas dirigidas molecularmente.

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