MADRID, 31 May. (EUROPA PRESS) -
BRCA, la familia de proteínas reparadoras del ADN asociadas con los cánceres de mama, próstata, ovarios y páncreas, interactúa con un complejo molecular de múltiples partes que también es responsable de regular el sistema inmunológico. Cuando ciertos actores en este complejo salen mal, pueden surgir trastornos autoinmunes, como el lupus. Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, y colegas de la Universidad de Leeds, Reino Unido, han descifrado la estructura del complejo y han encontrado nuevos objetivos moleculares para combatir la autoinmunidad.
"La asociación importante entre este complejo y el sistema inmunológico surgió originalmente porque mi laboratorio se centra en cómo funciona el BRCA1/2 en las respuestas de daño al ADN, y nos dimos cuenta de que la señalización inmunitaria implicaba eventos similares que están regidos por algunos de los mismos jugadores involucrados en la función BRCA", dice el autor principal Roger Greenberg, profesor de Biología del Cáncer y director de Ciencias Básicas en el Centro Basser para BRCA.
También existe una enzima que funciona con BRCA1 para reparar el ADN dañado dentro de un complejo separado llamado BRISC para regular la señalización inmune. El equipo de Greenberg, cuyos hallazgos se publican esta semana en 'Nature', exploró la relación entre BRISC y los receptores de la superficie de las células inmunitarias para comprender mejor los síntomas del lupus y otras enfermedades autoinmunes.
La sobreproducción de células inmunes, y sus compuestos de señalización llamados citoquinas, estimulan la hiperinflamación que puede causar un daño sustancial en los tejidos, un efecto de muchos trastornos autoinmunes. Los pacientes con lupus, en particular, producen una gran cantidad de la citoquina interferón, una sustancia química natural que envía señales al sistema inmunológico en formas que pueden exacerbar la inflamación.
Greenberg colaboró con el biólogo estructural de la Universidad de Leeds, Elton Zeqiraj, para determinar la estructura del complejo molecular utilizando la microscopía crioelectrónica (crio-EM). Sus hallazgos revelaron un mecanismo molecular fascinante que conectaba BRISC a una enzima involucrada en el metabolismo llamada serina hidroximetiltransferasa 2 (SHMT2). SHMT2 guía las reacciones esenciales para las funciones básicas del cuerpo, como los componentes básicos de las proteínas y el ADN, tras ser activado por una forma de vitamina B6.
NUEVOS FÁRMACOS PARA ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Al investigar la estructura detallada del complejo, el equipo descubrió que SHMT2 también induce a las células inmunitarias a enviar citoquinas a través de su interacción con el complejo BRISC. Las mutaciones que interrumpen el área de unión de BRISC-SHMT2 interfieren con este ataque de inflamación, lo que sugiere un nuevo objetivo para un medicamento contra el lupus. Esta interacción también fue regulada por los niveles de vitamina B6 en las células, proporcionando pistas sobre el impacto del metabolismo en la regulación de la respuesta inmune.
Específicamente, el equipo resolvió la estructura crio-EM del complejo molecular humano BRISC-SHMT2. Descubrió que se compone de cuatro subunidades de proteínas de enzima BRISC en forma de U, con diferentes componentes enzimáticos que sobresalen de cada lado. SHMT2 cierra la brecha entre los dos brazos, bloquea el bolsillo del sitio activo e inhibe la actividad de la enzima. Se cree que este bloqueo previene la actividad BRISC anormal y lo restringe a sitios inflamatorios para mantener la señal inmunológica en línea.
Sobre la base de este trabajo, el equipo planea explorar el diseño de medicamentos contra BRISC para silenciar la producción de citoquinas hiperactivas. "Queremos encontrar un medicamento dirigido a BRISC para disminuir el interferón con el fin de ayudar a los pacientes con lupus --afirma Greenberg--. Conocer las vulnerabilidades en la estructura detallada del complejo BRISC-SHMT2 nos brinda nuevos objetivos con los que trabajar".
Greenberg, Zeqiraj, con el químico médico Joseph Salvino del Instituto Wistar, quien también participó en este estudio, está desarrollando potentes inhibidores de la molécula pequeña de BRISC. "Hemos trabajado juntos durante la última década, utilizando un enfoque multidisciplinario para abordar algunas de las preguntas más importantes de la biología molecular --resume --. La combinación de nuestras fortalezas y experiencia ha llevado a algunos descubrimientos inesperados, donde los resultados finales son mejores que si estuviéramos trabajando solos".
