Publicado 02/02/2021 07:26CET

Nuevos datos sobre una forma congénita de miocardiopatía dilatada

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corazon - EUROPA PRESS - Archivo

   MADRID, 2 Feb. (EUROPA PRESS) -

   Científicos de la Escuela de Medicina Perelman, de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, han descubierto las causas moleculares de una forma congénita de miocardiopatía dilatada (MCD), un trastorno cardíaco a menudo fatal, según publican en la revista 'Cell Stem Cell'.

   Esta forma hereditaria de MCD, que a menudo causa muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva, es uno de los múltiples trastornos congénitos que se sabe que son causados por mutaciones heredadas en un gen llamado LMNA. Este gen está activo en la mayoría de los tipos de células, y los investigadores no han entendido por qué las mutaciones de LMNA afectan órganos particulares como el corazón mientras que no afectan a la mayoría de los demás órganos y tejidos.

   En el estudio los científicos de Penn Medicine utilizaron técnicas de células madre para hacer crecer células del músculo cardíaco humano que contienen en el LMNA mutaciones que causan MCD. Descubrieron que estas mutaciones alteran gravemente la organización estructural del ADN en el núcleo de las células del músculo cardíaco, pero no otros dos tipos de células estudiadas, lo que conduce a la activación anormal de genes que no son del músculo cardíaco.

   "Ahora estamos empezando a comprender por qué los pacientes con mutaciones en LMNA tienen trastornos de tejido restringido como MCD, aunque el gen se expresa en la mayoría de los tipos de células", explica el coautor principal del estudio, Rajan Jain, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de Perelman.

   "El trabajo adicional en este sentido debería permitirnos predecir cómo se manifestarán las mutaciones del LMNA en pacientes individuales y, en última instancia, podríamos intervenir con fármacos para corregir la desorganización del genoma que causan estas mutaciones", señala el coautor principal del estudio, Kiran Musunuru, profesor de Medicina Cardiovascular y Genética, y director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de Enfermedades en Penn Medicine.

   Las mutaciones heredadas del LMNA han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo. Este gen codifica proteínas que forman una estructura de encaje en la pared interna del núcleo celular, donde se alojan los cromosomas llenos de ADN enrollado.

   Esta estructura de encaje, conocida como lámina nuclear, toca algunas partes del genoma y estas interacciones lámina-genoma ayudan a regular la actividad genética, por ejemplo, en el proceso de división celular.

   El enigma es que la lámina nuclear se encuentra en la mayoría de los tipos de células, sin embargo, la alteración de este importante y casi ubicuo componente celular por mutaciones del LMNA provoca solo un puñado de trastornos clínicos relativamente específicos, incluida una forma de MCD, dos formas de distrofia muscular. y una forma de progeria, un síndrome que se asemeja a un envejecimiento rápido.

   Para comprender mejor cómo las mutaciones del LMNA pueden causar MCD, Jain, Musunuru y sus colegas tomaron células de un donante humano sano y utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR para crear mutaciones conocidas de LMNA que causan MCD en cada célula.

   Luego utilizaron métodos de células madre para convertir estas células en células del músculo cardíaco (cardiomiocitos) y, para comparar, en células de hígado y grasas. Su objetivo era descubrir qué estaba sucediendo en los cardiomiocitos que contienen mutaciones que no sucedía en los otros tipos de células.

   Los investigadores encontraron que en los LMNA, cardiomiocitos mutantes, pero casi nada en los otros dos tipos de células, la lámina nuclear tenía una apariencia alterada y no se conectaba con el genoma de la forma habitual.

    Esta interrupción de las interacciones entre la lámina y el genoma provocó un fallo en la regulación genética normal: muchos genes que deberían desactivarse en las células del músculo cardíaco estaban activos. Los investigadores examinaron células tomadas de pacientes con MCD con mutaciones en LMNA y encontraron anomalías similares en la actividad genética.

   Un patrón distintivo de actividad genética define esencialmente lo que los biólogos llaman la "identidad" de una célula. Por lo tanto, las mutaciones de LMNA que causan MCD habían comenzado a alterar la identidad de los cardiomiocitos, dándoles características de otros tipos de células.

   Los cardiomiocitos mutantes de LMNA también tenían otro defecto observado en pacientes con MCD ligada al LMNA: las células del músculo cardíaco habían perdido gran parte de la elasticidad mecánica que normalmente les permite contraerse y estirarse según sea necesario. No se observó la misma deficiencia en el hígado mutante de LMNA ni en las células grasas.

   Se están realizando investigaciones para comprender si los cambios en la elasticidad de las células del corazón con mutaciones en LMNA ocurren antes de los cambios en la organización del genoma, o si las interacciones del genoma en la lámina ayudan a garantizar la elasticidad adecuada.

   Sus experimentos sugirieron una explicación para las diferencias entre las conexiones entre la lámina y el genoma que están muy interrumpidas en los cardiomiocitos mutantes LMNA, pero no tanto en las células grasas e hígado mutantes LMNA: cada tipo de célula utiliza un patrón distinto de marcas químicas en su genoma, llamadas marcas epigenéticas, para programar sus patrones de actividad genética, y este patrón en los cardiomiocitos aparentemente da como resultado interacciones lámina-genoma que son especialmente vulnerables a la interrupción en presencia de ciertas mutaciones.

   "Los hallazgos revelan la probable importancia de la lámina nuclear en la regulación de la identidad celular y la organización física del genoma --resalta Jain--. Esto también abre nuevas vías de investigación que algún día podrían conducir al tratamiento o la prevención exitosos de las mutaciones del LMNA y los trastornos relacionados".