Archivo - Cerebro con alzheimer. - HAYDENBIRD/ISTOCK - Archivo
MADRID, 2 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del MIT (Estados Unidos) han creado un nuevo atlas de las neuronas que se encuentran en el cuerpo estriado. Este trabajo podría ayudar a los científicos a diseñar nuevos tratamientos para la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia y otros trastornos.
Mediante la secuenciación de ARN de células individuales y otras técnicas, el trabajo publicado en 'Cell' logra identificar 31 subgrupos de neuronas según los genes que expresan.
El cuerpo estriado, una región del cerebro, es fundamental para numerosas funciones cognitivas y motoras, como la toma de decisiones, el control del movimiento, la formación de hábitos y el procesamiento de la recompensa. También desempeña un papel en la adicción y se ve significativamente afectado en las citadas patologías.
Estos grupos incluyen neuronas implicadas en la adicción, la depresión y la esquizofrenia. Los investigadores también descubrieron por qué algunas neuronas del cuerpo estriado son más vulnerables a la enfermedad de Huntington. Según los investigadores, todos estos resultados podrían ayudar a los científicos a desarrollar nuevos fármacos para combatir estas afecciones.
"Consideramos que esto sienta las bases para realizar más estudios en nuestros proyectos sobre la enfermedad de Huntington y el trastorno por consumo de opioides. Necesitábamos una guía sobre los recursos disponibles", recalca Myriam Heiman, catedrática Picower de Neurociencia y directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT.
El cuerpo estriado, ubicado en lo profundo del cerebro, recibe diversas señales de la corteza, el mesencéfalo, el hipocampo y otras regiones, las cuales utiliza para coordinar la planificación, el movimiento y la toma de decisiones, así como para procesar la recompensa. En este estudio, los investigadores se centraron en el tipo celular más abundante en el cuerpo estriado, una neurona inhibidora llamada neurona espinosa mediana, que responde a la dopamina.
La mayoría de estas neuronas espinosas medianas pertenecen a la vía directa, que ayuda a promover el movimiento, o a la vía indirecta, que suprime los movimientos no deseados. Estas vías se distinguen por el tipo de receptor de dopamina que expresan: receptor de dopamina 1 (D1) o receptor de dopamina 2 (D2).
Más allá de estas dos divisiones, los científicos sabían que existían numerosas subpoblaciones con diferentes funciones, especialmente en las regiones ventrales (inferiores) del cuerpo estriado. Sin embargo, ha sido difícil llegar a un consenso sobre cómo clasificar estas células, en parte porque los estudios previos se centraron en subregiones específicas, lo que implicaba la falta de principios generales sobre la organización celular del cuerpo estriado.
Para superar ese desafío, los investigadores colaboraron estrechamente con bancos de cerebros de Estados Unidos y Canadá para recolectar muestras estriatales post mortem que representaran diversas regiones anatómicas.
Posteriormente, utilizaron tres técnicas diferentes para analizar las muestras, incluyendo la secuenciación de ARN de célula única, un método que permite medir las moléculas de ARN dentro de células individuales para revelar qué genes se expresan. Dos técnicas adicionales (hibridación fluorescente in situ multiplexada y transcriptómica espacial) permitieron a los investigadores identificar principios espaciales de organización dentro del tejido.
Mediante estas técnicas, los investigadores lograron identificar 31 subpoblaciones distintas de neuronas, incluyendo nueve tipos de neuronas espinosas medianas. Entre estos tipos de neuronas espinosas medianas se encuentran dos poblaciones atípicas que parecen desempeñar un papel importante en la esquizofrenia, el trastorno por consumo de sustancias y la depresión.
Una de estas poblaciones, conocida como D1 (grupo atípico), mostró una alta expresión de genes relacionados con la adicción y el trastorno por consumo de sustancias, especialmente genes vinculados a la respuesta a los opioides. Otra población, denominada D2 (grupo atípico), mostró una alta expresión de genes que responden a los antidepresivos. Además, ambas poblaciones parecieron responder con fuerza a la clozapina, un fármaco antipsicótico utilizado para tratar la esquizofrenia.
La clozapina es uno de los antipsicóticos más eficaces disponibles, pero su uso no está muy extendido en Estados Unidos porque puede provocar un trastorno sanguíneo mortal en un pequeño porcentaje de pacientes. Ahora que los investigadores saben sobre qué células actúa el fármaco, podrían diseñar terapias más específicas para combatir la psicosis, pero sin los efectos secundarios perjudiciales, afirma Heiman.
Otro hallazgo clave del estudio ayuda a esclarecer por qué la parte dorsal (superior) del cuerpo estriado es más vulnerable a la enfermedad de Huntington. Esta enfermedad es causada por una variante hereditaria del gen de la huntingtina que contiene demasiados segmentos de ADN repetitivos, denominados repeticiones CAG.
Los investigadores descubrieron que las poblaciones dorsales de neuronas espinosas medianas expresan niveles más altos de los genes MSH2 y MSH3, los cuales influyen en el aumento del número de repeticiones CAG presentes en el gen de la huntingtina. A medida que se acumulan más de estas repeticiones, la versión mutada de la proteína huntingtina se vuelve más dañina para las células.
Los investigadores también descubrieron que una población poco común de neuronas espinosas medianas, que forman estructuras similares a islas en el estriado ventral, era más resistente a la acumulación de repeticiones de CAG. Según los autores un estudio más profundo de este tipo de células podría ayudar a los investigadores a comprender cómo inducir que otras neuronas espinosas medianas sean más resistentes a la enfermedad."Analizar los genes que estas neuronas expresan o no expresan podría darnos algunas pistas sobre cómo lograr que otras neuronas espinosas medianas sean tan resistentes como ellas", exponen los expertos.
Los investigadores también compararon sus hallazgos en muestras de tejido humano con muestras de ratones y hallaron varias diferencias, especialmente en la expresión de genes relacionados con la respuesta a las drogas y los trastornos por consumo de sustancias. Uno de estos genes, que codifica el receptor opioide mu (OPRM1), se expresa en gran medida en la población atípica D1 humana, pero no en la población correspondiente de neuronas en ratones.
Esto significa que los modelos de ratón estándar pueden no reflejar completamente la biología de las respuestas a los opioides, y que la modificación genética de los ratones para que expresen este receptor de manera similar a los humanos podría hacer que esos modelos sean significativamente más precisos.
"Parte de la diversidad que observamos en el estriado ventral humano es específica de cada especie y tiene implicaciones para la modelización del trastorno por consumo de sustancias en roedores", destacan los autores. "Ahora que comprendemos mejor las diferencias entre especies, podemos utilizar los modelos de roedores para cuestiones específicas que se aplican a genes conservados, pero también podríamos considerar la posibilidad de humanizar algunos modelos".
Los investigadores esperan que este mapa, elaborado a partir de las contribuciones de tejido de donantes de cerebro y sus familias, y compilado a través de diversas disciplinas e instituciones, proporcione un punto de partida importante para los investigadores que buscan nuevos tratamientos para algunos de los trastornos cerebrales más difíciles de tratar.
