Archivo - Síndrome genético y trastorno genético, ilustración 3D - ISTOCK/ KTSIMAGE - Archivo
MADRID, 30 Dic. (EUROPA PRESS) -
Las degeneraciones retinianas hereditarias (DRH) ocurren solo en el 28% de las personas que portan variantes genéticas de DRH, lo que desafía los modelos convencionales de genética de enfermedades raras, según investigadores del Mass General Brigham (Estados Unidos).
Este nuevo estudio, publicado en 'The American Journal of Human Genetics', desafía las suposiciones sobre las variantes genéticas que se creía que siempre causaban ceguera hereditaria. Los investigadores utilizaron grandes biobancos públicos para determinar con un 100% de certeza que los genes que se creía que causaban degeneraciones retinianas hereditarias (DRH) solo causaban la enfermedad en menos del 30% de los casos.
Los hallazgos desafían la comprensión tradicional de la genética de las enfermedades DRH y otras enfermedades genéticas raras según los investigadores, y pueden tener implicaciones para el uso clínico de las pruebas genéticas y el desarrollo de nuevos tratamientos.
Durante más de un siglo, un paradigma central en genética ha sido que los trastornos hereditarios raros, a menudo denominados enfermedades mendelianas debido a los descubrimientos de Gregor Mendel, son causados por errores ortográficos en genes individuales y cruciales.
Este paradigma ha sido respaldado por décadas de estudios en pacientes y familias afectadas por numerosos trastornos genéticos, incluyendo las enfermedades hereditarias raras (EHR), que son la principal causa de ceguera legal en adultos trabajadores. Al igual que otras enfermedades mendelianas, se creía que las EHR eran monogénicas, es decir, que los cambios en un solo gen siempre causaban el mismo trastorno físico.
"Nuestro estudio indica que el número de personas en la población general con variantes genéticas asociadas a trastornos hereditarios de la retina es mucho mayor de lo que se creía, y la penetración poblacional de estos genes es notablemente menor de lo que se creía tradicionalmente", comenta Eric Pierce, autor principal y coautor del estudio, director del Instituto de Genómica Ocular del Mass Eye and Ear, miembro del sistema de salud del Mass General Brigham y profesor de Oftalmología Chatlos en la Facultad de Medicina de Harvard. "Estos hallazgos son sorprendentes y sugieren que el paradigma tradicional de las enfermedades mendelianas debe actualizarse".
Dado que la mayoría de los estudios genéticos suelen realizarse en clínicas e incluyen a personas y familias ya afectadas por la enfermedad, pueden inflar las estimaciones de la penetrancia de la enfermedad. Esta hipótesis se conoce como sesgo de verificación, o selección involuntaria de las variantes genéticas más penetrantes y los antecedentes genéticos más susceptibles.
La aparición de grandes biobancos de voluntarios que vinculan datos genéticos y clínicos ofrece nuevos recursos para los estudios genéticos y permite enfoques más imparciales para el estudio de la genética de las enfermedades raras que los métodos utilizados anteriormente.
Los investigadores de Mass Eye and Ear utilizaron dos grandes biobancos, el Programa de Investigación All of Us (AoU) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y el Biobanco del Reino Unido (UKB), para determinar la frecuencia con la que ciertas variantes genéticas causaban DRH.
Elaboraron una lista de 167 variantes patógenas en 33 genes que previamente se habían reportado como causantes de DRH. Posteriormente, examinaron a 317.964 participantes del AoU para detectar estas variantes e identificaron a 481 individuos con genotipos claramente compatibles con DRH.
Utilizando códigos de diagnóstico estrictos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) a partir de datos de historias clínicas electrónicas (HCE), los investigadores descubrieron que solo el 9,4% tenía un diagnóstico de DRH. Utilizando un conjunto más amplio y flexible de códigos de la CIE que incluía otras formas de enfermedad de la retina y pérdida de visión, descubrieron que solo el 28,1% de las personas con las variantes genéticas conocidas presentaba la DRH asociada.
Para validar estos hallazgos, el equipo utilizó datos del UKB, que capturó imágenes retinianas de aproximadamente 100.000 participantes, lo que proporcionó a los investigadores un enfoque diferente para determinar la evidencia de enfermedad retiniana.
Entre los individuos con variantes asociadas a la DRH, entre el 16,1% y el 27,9% mostraron características definidas o posibles de DRH, lo que coincide estrechamente con las estimaciones del conjunto de datos de AoU. Los datos demográficos, el tabaquismo, el nivel socioeconómico y las comorbilidades de los participantes no predijeron la penetrancia de la enfermedad.
Los hallazgos indican que se requieren modificadores genéticos o ambientales adicionales para la manifestación de la enfermedad. Este cambio en la comprensión podría influir en el uso de las pruebas genéticas en la práctica clínica e informar el desarrollo de nuevas terapias para las enfermedades de transmisión sexual y otros trastornos genéticos. Este nuevo enfoque ha tenido éxito en trastornos como la hipercolesterolemia familiar.
