MADRID 20 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) y la Universidad de Pensilvania (ambas en Estados Unidos) ha producido un catálogo, el primero de su tipo, de variación de isoformas genéticas en el cerebro humano en desarrollo. Este novedoso conjunto de datos proporciona información crucial sobre las bases moleculares de los trastornos cerebrales psiquiátricos y del neurodesarrollo y allana el camino para las terapias dirigidas.
La investigación, publicada en 'Science', también detalla cómo la expresión de la transcripción varía según el tipo de célula y la madurez, y descubre que cambiar los niveles de expresión de isoformas genéticas puede ayudarnos a comprender mejor cómo se desarrolla el cerebro humano.
Cada célula de nuestro cuerpo contiene la misma información genética codificada en el ADN, pero es la expresión de diferentes proteínas, codificadas en transcripciones de ARNm, la que confiere a las células sus distintas funciones. Estas variadas proteínas, o isoformas, surgen en su mayoría de empalmes alternativos, un proceso que es muy frecuente en el cerebro y contribuye a su amplia gama de proteínas y características.
"Sabíamos, basándonos en nuestra investigación anterior, que la regulación de isoformas es una característica molecular clave para comprender el desarrollo del cerebro y el riesgo genético de trastornos neuropsiquiátricos", desarrolla el doctor Luis de la Torre-Ubieta del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa y Stem Cell Research en UCLA , quien codirigió el estudio junto con el doctor Michael Gandal, profesor asociado de psiquiatría y genética en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Anteriormente, a pesar de su prevalencia, el papel del empalme específico de cada tipo de célula y la diversidad de isoformas de transcripción en el cerebro humano en desarrollo no se había investigado sistemáticamente debido a limitaciones en generaciones anteriores de tecnologías de secuenciación. Aquí, los investigadores pudieron aprovechar las nuevas tecnologías de secuenciación de lectura larga de tercera generación para capturar moléculas de ARN completas y perfilar el transcriptoma de longitud completa de dos regiones principales de la neocorteza en desarrollo: la zona germinal, que contiene células madre, y la corteza cortical. placa, que alberga neuronas recién generadas.
Esta tecnología permitió a los investigadores descubrir 214.516 isoformas únicas, más del 70% de las cuales nunca antes habían sido estudiadas. Luego compararon las dos regiones del cerebro en desarrollo y observaron que los cambios en los niveles de expresión de isoformas son importantes para la neurogénesis, la diferenciación y el destino celular; en esencia, la maduración del cerebro.
Los investigadores encontraron miles de cambios de isoformas que ocurren durante el desarrollo del cerebro, lo que implica a proteínas de unión a ARN previamente no caracterizadas en la identidad celular y las decisiones sobre el destino celular. Sus hallazgos también aclaran los mecanismos de riesgo genético de los trastornos neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo, incluida una reevaluación de la importancia y la relevancia clínica de miles de variantes genéticas raras.
"Encontramos que los genes de alto riesgo de confianza para el autismo o los trastornos del desarrollo neurológico tienden a ser genes que tienen más isoformas, y esas isoformas se expresan de manera diferente durante la neurogénesis", matiza de la Torre-Ubieta, profesor asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento. "Esto implica que la desregulación de la expresión de isoformas específicas es un mecanismo potencial subyacente a estos trastornos".
Los científicos que estudian el cerebro a menudo se basan en catálogos de genes y transcripciones de genes disponibles públicamente. Sin embargo, es difícil acceder al tejido cerebral humano, particularmente al tejido embrionario, lo que restringe la exhaustividad de estos conjuntos de datos. Para este estudio, los investigadores obtuvieron seis muestras de tejido de la neocorteza humana en desarrollo que representan el período medio de la gestación, o de 15 a 17 semanas después de la concepción. Este momento del desarrollo del cerebro humano es una ventana crítica durante la cual la complejidad de nuestro cerebro, el órgano más sofisticado de nuestro cuerpo, comienza a emerger.
"Estas muestras de tejido permitieron un nivel sorprendente de descubrimiento de transcripciones novedosas", puntualiza Gandal. "Y debido a que estas bases de datos no han incorporado ni representado estos momentos críticos, podemos ampliar drásticamente nuestra comprensión de cómo se regulan los genes en el contexto del desarrollo del cerebro humano".
Los hallazgos del estudio tienen fuertes implicaciones terapéuticas y podrían ser clínicamente viables, dijeron los investigadores. Descubrir nuevas transcripciones podría allanar el camino para identificar nuevos enfoques de tratamiento en ensayos de terapia génica o ensayos terapéuticos dirigidos a personas que albergan mutaciones raras asociadas con trastornos psiquiátricos o del neurodesarrollo.
A corto plazo, los datos también tienen implicaciones directas en la mejora de nuestra capacidad para realizar diagnósticos genéticos de trastornos del desarrollo neurológico. Debido a que el estudio encontró varios miles de variantes genéticas que tienen más impacto de lo que se pensaba anteriormente, las familias o las personas que portan esas variantes pueden comprender mejor cómo sus hijos podrían estar predispuestos a ciertos trastornos.
Gandal ha compartido el conjunto de datos con varios colegas del Hospital Infantil de Filadelfia, que tiene una gran población de niños con trastornos raros del desarrollo neurológico o trastornos del desarrollo no diagnosticados. Los médicos ya están utilizando este recurso para ayudar a interpretar mejor la neurogenética desde el punto de vista diagnóstico.
"Estoy muy emocionado de aprovechar este recurso para ayudar a los pacientes", deja como mensaje final Gandal, quien también ejerce como psiquiatra. "Tener este conocimiento nos acerca un paso más a poder desarrollar tratamientos dirigidos y comprender los mecanismos genéticos de una manera mucho más específica".
