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MADRID, 19 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto de Zoología de Kunming de la Academia de Ciencias de China han descubierto el papel previamente no reconocido del empalme alternativo del gen DOC2A en la esquizofrenia, según un estudio que publican en la revista ‘Science Advances’.
El empalme es un proceso en el que el ARN se corta y se recombina para formar la cadena final de ARN que determina cómo se forma una proteína, codificada por el ADN. Diferentes señales de empalme para la misma cadena de ARN pueden generar isoformas proteicas con funciones distintas. Estas diversas señales de empalme pueden ser generadas por pequeñas variantes genéticas en el ADN, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que alteran un solo nucleótido sin cambiar la secuencia de aminoácidos codificada.
Aunque los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado miles de variantes asociadas con la esquizofrenia, las funciones biológicas relacionadas con la mayoría de estas asociaciones estadísticas son poco conocidas. Para abordar este problema, los investigadores buscaron comprender cómo las diferentes variantes afectan el empalme y, por lo tanto, producen diferentes isoformas de proteínas.
Mediante análisis de locus de rasgos cuantitativos de empalme (sQTL) de tejidos cerebrales humanos post mortem, los investigadores identificaron más de 17.000 sQTL asociados a la esquizofrenia en todo el genoma. En modelos murinos (ratones modificados genéticamente o criados selectivamente para imitar enfermedades humanas), la sobreexpresión de esta isoforma en el hipocampo recapituló conductas similares a la esquizofrenia, como ansiedad, alteración de la sincronización sensoriomotora y anhedonia. Estos fenotipos estaban ausentes en los ratones de control o en los ratones que expresaban DOC2A completo.
Los registros electrofisiológicos revelaron además una transmisión sináptica excitatoria mejorada, y el perfil del interactoma destacó vías moleculares distintas, como el enriquecimiento del complejo de miosina II, lo que sugiere funciones sinápticas alteradas.
Estos hallazgos integran evidencia genética, transcriptómica y conductual para subrayar el papel crucial del splicing alternativo en la regulación genética de la esquizofrenia. Además, proporcionan un marco para la investigación de isoformas no anotadas en la patogénesis de la enfermedad. El estudio no solo describe el impacto funcional de una variante de riesgo específica, sino que también destaca la importancia de los mecanismos específicos de cada isoforma, lo que sugiere posibles vías para estrategias terapéuticas dirigidas.
