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MADRID, 29 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine (Estados Unidos) señala que una familia de mutaciones presente en aproximadamente el 20% de los cánceres humanos impulsa la malignidad al alterar la accesibilidad de los genes a una proteína reguladora específica.
Estos hallazgos, publicados en 'Nature' sugieren nuevas estrategias terapéuticas para diversos tipos de cáncer. El estudio, en el que también colaboraron investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y de la Universidad Rockefeller (ambas en Estados Unidos), se centró en un complejo proteico llamado complejo BAF, que regula la actividad genética en el núcleo.
Se han encontrado mutaciones en genes que codifican subunidades de este complejo en tumores tan diversos como el linfoma, el cáncer de mama, el cáncer de ovario y el cáncer de hígado, pero el mecanismo común que subyace a esta amplia conexión con el cáncer ha sido difícil de dilucidar.
En el estudio, los científicos demostraron que estas mutaciones del complejo BAF permiten que la arquitectura tridimensional del ADN se modifique extensamente mediante una proteína llamada CTCF. Esto altera la actividad genética en una dirección que promueve la malignidad, pero la eliminación de CTCF en un modelo animal revierte este efecto.
"Estos hallazgos nos ayudan a establecer un mecanismo unificador para una de las clases más comunes de mutaciones cancerosas, e identificar a CTCF y sus proteínas asociadas como posibles objetivos terapéuticos en estos cánceres", expone el doctor Darko Barisic, coautor correspondiente del estudio, profesor asistente de biología del cáncer en medicina y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.
El complejo BAF posee múltiples subunidades, codificadas en humanos por más de dos docenas de genes. Durante años, los investigadores han intentado comprender los mecanismos de sus diversas mutaciones asociadas al cáncer, analizando sus efectos en tipos celulares o tejidos específicos, como el tejido mamario en el caso de los cánceres de mama con mutaciones en el gen BAF. "Nuestro reto consistía en encontrar un posible efecto promotor del cáncer que se produjera en muchos tipos de células y modelos de tejido diferentes", recalca el doctor Barisic.
En última instancia, utilizando múltiples modelos animales y celulares de deficiencia de BAF, encontraron uno de esos efectos: la pérdida de la función de BAF provocó la apertura de la estructura enrollada y en bucle del ADN en innumerables sitios del genoma, lo que permitió que una proteína reguladora genética maestra llamada CTCF se uniera a esos sitios.
"Normalmente pensamos que el complejo BAF facilita el acceso al ADN, por lo que esperábamos que su pérdida tuviera el efecto contrario", inciden los investigadores "En cambio, su pérdida hizo que el ADN fuera más accesible para CTCF, con consecuencias sorprendentemente trascendentales".
Normalmente, CTCF actúa como un marcador de límites, dividiendo el ADN en regiones diferenciadas y controlando qué genes interactúan con qué proteínas reguladoras. Cuando se pierde el complejo BAF, la unión de CTCF aumenta en miles de sitios del genoma, lo que provoca una remodelación generalizada de los bucles y pliegues tridimensionales del ADN. Estos cambios alteran los contactos normales entre los genes y los elementos que los regulan, modificando la actividad génica y acelerando la división celular.
