Publicado 09/06/2022 07:03

La mayoría de las mutaciones genéticas "silenciosas" son perjudiciales

El síndrome de WHIM está causado por mutaciones en el gen CXCR4..
El síndrome de WHIM está causado por mutaciones en el gen CXCR4.. - NIH

MADRID, 9 Jun. (EUROPA PRESS) -

Un nuevo estudio de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) ha demostrado que la mayoría de las mutaciones genéticas "silenciosas" no son neutras como se creía sino que tienen un efecto perjudicial, lo cual supone importantes implicaciones, según publican en la revista 'Nature'.

A principios de la década de 1960, el exalumno de la Universidad de Michigan Marshall Nirenberg y algunos otros científicos descifraron el código genético de la vida, determinando las reglas por las que la información de las moléculas de ADN se traduce en proteínas, las partes que funcionan en las células vivas. Identificaron unidades de tres letras en las secuencias de ADN, conocidas como codones, que especifican cada uno de los 20 aminoácidos que componen las proteínas, trabajo por el que Nirenberg compartió posteriormente un Premio Nobel con otras dos personas.

Ocasionalmente, se producen errores de una sola letra en el código genético, conocidos como mutaciones puntuales. Las mutaciones puntuales que alteran las secuencias proteicas resultantes se denominan mutaciones no sinónimas, mientras que las que no alteran las secuencias proteicas se llaman mutaciones silenciosas o sinónimas.

Entre una cuarta y una tercera parte de las mutaciones puntuales en las secuencias de ADN que codifican proteínas son sinónimas. Desde que se descifró el código genético, se ha supuesto que estas mutaciones son neutras, o casi.

Ahora, el nuevo estudio, en el que se han manipulado genéticamente células de levadura en el laboratorio, demuestra que la mayoría de las mutaciones sinónimas son muy perjudiciales.

Según sus autores, la fuerte no neutralidad de la mayoría de las mutaciones sinónimas -si se comprueba que es cierta para otros genes y en otros organismos- tendría importantes implicaciones para el estudio de los mecanismos de las enfermedades humanas, la biología de la población y la conservación, y la biología evolutiva.

"Desde que se resolvió el código genético en la década de 1960, se ha pensado generalmente que las mutaciones sinónimas son benignas. Ahora demostramos que esta creencia es falsa", afirma el autor principal del estudio, Jianzhi "George" Zhang, profesor colegiado Marshall W. Nirenberg del Departamento de Ecología y Biología Evolutiva de la UM.

"Dado que muchas conclusiones biológicas se basan en la presunción de que las mutaciones sinónimas son neutrales, su invalidación tiene amplias implicaciones --prosigue--. Por ejemplo, las mutaciones sinónimas son generalmente ignoradas en el estudio de las mutaciones causantes de enfermedades, pero podrían ser un mecanismo infravalorado y común".

En la última década, las pruebas anecdóticas han sugerido que algunas mutaciones sinónimas no son neutrales. Zhang y sus colegas querían saber si estos casos son la excepción o la regla así que decidieron abordar esta cuestión en la levadura en ciernes ('Saccharomyces cerevisiae') porque el corto tiempo de generación del organismo (unos 80 minutos) y su pequeño tamaño les permitían medir los efectos de un gran número de mutaciones sinónimas de forma relativamente rápida, precisa y conveniente.

Utilizaron la edición del genoma CRISPR/Cas9 para construir más de 8.000 cepas de levadura mutantes, cada una de ellas portadora de una mutación sinónima, no sinónima o sin sentido en uno de los 21 genes que los investigadores tenían como objetivo.

A continuación, cuantificaron la "aptitud" de cada cepa mutante midiendo su rapidez de reproducción en relación con la cepa no mutante. La aptitud darwiniana, en pocas palabras, se refiere al número de descendientes que tiene un individuo. En este caso, la medición de las tasas de reproducción de las cepas de levadura mostraba si las mutaciones eran beneficiosas, perjudiciales o neutras.

Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que el 75,9% de las mutaciones sinónimas eran significativamente deletéreas, mientras que el 1,3% eran significativamente beneficiosas.

"Las anécdotas anteriores de mutaciones sinónimas no neutrales resultaron ser la punta del iceberg --explica el autor principal del estudio, Xukang Shen, estudiante de posgrado asistente de investigación en el laboratorio de Zhang--. También estudiamos los mecanismos a través de los cuales las mutaciones sinónimas afectan a la aptitud y descubrimos que al menos una de las razones es que tanto las mutaciones sinónimas como las no sinónimas alteran el nivel de expresión del gen, y la magnitud de este efecto de expresión predice el efecto de aptitud".

Zhang precisa que los investigadores sabían de antemano, basándose en los informes anecdóticos, que algunas mutaciones sinónimas probablemente resultarían no neutrales. "Pero nos sorprendió el gran número de tales mutaciones --reconoce--. Nuestros resultados implican que las mutaciones sinónimas son casi tan importantes como las no sinónimas a la hora de causar enfermedades y exigen un esfuerzo mayor para predecir e identificar las mutaciones sinónimas patógenas".

No obstante, aunque defiende que no hay ninguna razón en particular para que sus resultados se limiten a la levadura, apunta que se requieren confirmaciones en diversos organismos para verificar la generalidad de sus hallazgos.

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