MADRID 10 Feb. (EUROPA PRESS) -
Investigadores dirigidos por bioingenieros de la Universidad de California, en Estados Unidos, han identificado y caracterizado grupos de mutaciones que se producen en determinadas regiones del genoma, un elemento clave en la evolución del cáncer que no se había reconocido hasta ahora. Estos grupos de mutaciones contribuyen a la progresión de alrededor del 10% de los cánceres humanos y pueden utilizarse para predecir la supervivencia de los pacientes, explican en su estudio, publicado en la revista 'Nature'.
Así, el trabajo arroja luz sobre un tipo de mutaciones denominadas somáticas agrupadas: agrupadas significa que se agrupan en áreas específicas del genoma de una célula, y somáticas significa que no se heredan, sino que están causadas por factores internos y externos como el envejecimiento o la exposición a la radiación UV, por ejemplo.
Las mutaciones somáticas agrupadas han sido hasta ahora un área poco estudiada en el desarrollo del cáncer. Pero los investigadores del laboratorio de Ludmil Alexandrov, profesor de bioingeniería y medicina celular y molecular de la Universidad de California en San Diego, vieron algo muy inusual en estas mutaciones que justificaba un estudio más profundo.
"Normalmente vemos mutaciones somáticas que se producen al azar en el genoma. Pero cuando observamos más de cerca algunas de estas mutaciones, vimos que se producían en estos puntos calientes. Es como tirar pelotas al suelo y, de repente, verlas agrupadas en un único espacio --señala Alexandrov--. Así que no pudimos evitar preguntarnos: ¿Qué está pasando aquí? ¿Por qué hay puntos calientes? ¿Son clínicamente relevantes? ¿Nos dicen algo sobre cómo se ha desarrollado el cáncer?".
"Las mutaciones agrupadas se han ignorado en gran medida porque sólo representan un porcentaje muy pequeño de todas las mutaciones --prosigue Erik Bergstrom, estudiante de doctorado de bioingeniería en el laboratorio de Alexandrov y primer autor del estudio--. Pero al profundizar, descubrimos que desempeñan un papel importante en la etiología del cáncer humano".
Los descubrimientos del equipo fueron posibles gracias a la creación del mapa más completo y detallado de las mutaciones somáticas agrupadas conocidas. Comenzaron por trazar un mapa de todas las mutaciones (agrupadas y no agrupadas) en los genomas de más de 2500 pacientes con cáncer, un esfuerzo que en total abarcó 30 tipos de cáncer diferentes.
Los investigadores crearon su mapa utilizando enfoques de inteligencia artificial de nueva generación desarrollados en el laboratorio de Alexandrov. El equipo utilizó estos algoritmos para detectar mutaciones agrupadas en pacientes individuales y dilucidar los procesos mutacionales subyacentes que dan lugar a tales eventos. Esto les llevó a descubrir que las mutaciones somáticas agrupadas contribuyen a la evolución del cáncer en aproximadamente el 10% de los cánceres humanos.
Yendo un paso más allá, los investigadores también descubrieron que algunos de los grupos que provocan el cáncer -específicamente los que se encuentran en genes conductores del cáncer conocidos- pueden utilizarse para predecir la supervivencia global de un paciente.
Por ejemplo, la presencia de mutaciones agrupadas en el gen BRAF -el gen impulsor más observado en el melanoma- da lugar a una mayor supervivencia global del paciente en comparación con los individuos con mutaciones no agrupadas. En cambio, la presencia de mutaciones agrupadas en el gen EGFR -el gen impulsor más observado en el cáncer de pulmón- da lugar a una menor supervivencia de los pacientes.
"Lo interesante es que observamos una supervivencia diferencial en función de las mutaciones agrupadas detectadas en estos genes, y esto es detectable con las plataformas existentes que se utilizan habitualmente en la clínica. Así que esto actúa como un biomarcador muy simple y preciso para la supervivencia de los pacientes", apunta Bergstrom.
"Este elegante trabajo subraya la importancia de desarrollar enfoques de IA para dilucidar la biología tumoral, y para el descubrimiento de biomarcadores y su rápido desarrollo utilizando plataformas estándar con traducción directa a la clínica --subraya Scott Lippman, director del Centro Oncológico Moores y vicerrector asociado para la investigación y atención del cáncer en la UC San Diego--. Esto pone de relieve la fuerza de la UC San Diego en la combinación de enfoques de ingeniería en la inteligencia artificial para resolver los problemas actuales en la medicina del cáncer".
En este estudio, los investigadores también identificaron varios factores que causan mutaciones somáticas agrupadas. Estos factores incluyen la radiación UV, el consumo de alcohol, el tabaquismo y, sobre todo, la actividad de un conjunto de enzimas antivirales llamadas APOBEC3.
Las enzimas APOBEC3 suelen encontrarse en el interior de las células como parte de su respuesta inmunitaria interna. Su función principal es la de triturar los virus que entran en la célula. Pero en las células cancerosas, los investigadores creen que las enzimas APOBEC3 pueden estar haciendo más daño que bien.
Los investigadores descubrieron que las células cancerosas -que a menudo están repletas de anillos circulares de ADN extracromosómico (ADNe) que albergan conocidos genes impulsores del cáncer- tienen grupos de mutaciones que se producen en moléculas individuales de ADNe.
Los investigadores atribuyen estas mutaciones a la actividad de las enzimas APOBEC3. Su hipótesis es que las enzimas APOBEC3 confunden los anillos circulares de ADNc con virus extraños e intentan restringirlos y trocearlos. Al hacerlo, las enzimas APOBEC3 hacen que se formen grupos de mutaciones dentro de las moléculas individuales de ecADN.
Esto, a su vez, desempeña un papel clave en la aceleración de la evolución del cáncer y probablemente conduce a la resistencia a los medicamentos. Los investigadores llamaron a estos anillos de mutaciones agrupadas kyklonas, que es la palabra griega que designa a los ciclones.
"Se trata de un modo de oncogénesis totalmente novedoso", resalta Alexandrov. Junto con otros hallazgos del equipo, explica, "esto sienta las bases para nuevos enfoques terapéuticos, en los que los médicos pueden considerar la restricción de la actividad de las enzimas APOBEC3 y/o la focalización en el ADN extracromosómico para el tratamiento del cáncer".
