Archivo - Concepto de Dolor en el Corazón. - ALEXLMX/ISTOCK - Archivo
MADRID 30 Jul. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) han creado el mapa más detallado hasta la fecha sobre cómo se altera la regulación genética en la insuficiencia cardíaca humana, revelando cómo se controlan los genes en tipos celulares específicos a medida que avanza la enfermedad e indicando posibles nuevas dianas terapéuticas.
El estudio, publicado en la revista 'Science', integra múltiples capas de datos genómicos para descubrir las reglas ocultas que subyacen a la insuficiencia cardíaca a nivel de célula individual.
"Nuestro objetivo es utilizar este atlas para descubrir dianas terapéuticas", puntualiza Neil Chi, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de la UC San Diego. "Actualmente, una de las mayores limitaciones en cardiología no es la falta de herramientas, sino la falta de dianas terapéuticas. Este tipo de datos cambia esa situación".
La insuficiencia cardíaca sigue siendo la principal causa de enfermedad y muerte en todo el mundo; sin embargo, las opciones de tratamiento son limitadas, y solo un pequeño número de terapias ha demostrado mejorar significativamente los resultados. Uno de los principales desafíos ha sido identificar dianas biológicas viables. Si bien los estudios genéticos han revelado numerosos cambios genéticos relacionados con las enfermedades cardíacas, más del 85% de estos genes se encuentran en regiones no codificantes del ADN (segmentos que no producen proteínas, sino que controlan cuándo y cómo se activan o desactivan los genes), lo que dificulta determinar su contribución a la enfermedad.
Para abordar esta cuestión, el equipo de investigación analizó tejido cardíaco de 36 individuos, incluyendo pacientes con y sin insuficiencia cardíaca. Mediante técnicas avanzadas de análisis de células individuales, analizaron cómo se controlan y organizan los genes en más de 750.000 células cardíacas individuales.
"Lo que hace único a este estudio es la capacidad de integrar múltiples niveles de regulación genómica en las mismas células", asegura Bing Ren, doctor en filosofía, profesor emérito de medicina celular y molecular de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y director científico y director ejecutivo del Centro del Genoma de Nueva York. "Estas tecnologías nos permiten ir más allá de qué genes están activos para comprender cómo se organiza y controla el genoma, revelando elementos reguladores e interacciones que antes eran inaccesibles".
Este enfoque integral permitió al equipo identificar 12 tipos principales de células cardíacas y docenas de subpoblaciones, cada una con sus propios patrones distintivos de control genético. Descubrieron que la insuficiencia cardíaca se asocia con cambios importantes en la composición celular, incluyendo un aumento en el número de fibroblastos (células que producen soporte estructural y tejido cicatricial) y células inmunitarias, y una reducción en los cardiomiocitos (las células responsables de la contracción).
El estudio también reveló cambios generalizados en la regulación genética. En células de corazones con insuficiencia cardíaca, los investigadores identificaron más de 10.000 genes con expresión alterada y más de 50.000 regiones de ADN con accesibilidad modificada, es decir, cambios en la facilidad con la que las proteínas se unen al ADN. Estos cambios fueron particularmente pronunciados en cardiomiocitos y fibroblastos, que mostraron una extensa remodelación de sus redes reguladoras.
El equipo descubrió distintos estados celulares relacionados con la enfermedad. Por ejemplo, los cardiomiocitos progresaron de sanos a enfermos a través de varios estados celulares intermedios. Los investigadores también identificaron vías mediante las cuales los fibroblastos sanos se transforman en fibroblastos activados y miofibroblastos, tipos celulares que se sabe que contribuyen a la fibrosis y la remodelación tisular en la insuficiencia cardíaca.
"En estos estados intermedios es donde la enfermedad se desarrolla activamente", continúa Chi. "Si podemos comprender y abordar esas transiciones, podríamos intervenir antes y de manera más efectiva".
El estudio también arroja nueva luz sobre cómo el riesgo genético contribuye a la insuficiencia cardíaca. Al integrar su atlas con datos de asociación de todo el genoma, el equipo demostró que los cambios genéticos asociados a la enfermedad se concentran en regiones reguladoras activas en tipos celulares específicos (en particular, los cardiomiocitos) y a menudo actúan mediante interacciones de ADN de largo alcance para influir en la expresión génica. Esto sugiere que los genes de los cardiomiocitos podrían ser objetivos terapéuticos más viables para las enfermedades cardíacas que los de otros tipos de células cardíacas.
Además de aportar información valiosa sobre las enfermedades cardíacas, este trabajo ayuda a resolver un desafío de larga data en genética: identificar qué cambios genéticos son realmente causales y qué genes afectan. Al mapear estas conexiones, los investigadores proporcionan un marco para vincular el riesgo genético con mecanismos biológicos específicos en las enfermedades cardíacas.
"Esta es una visión de orden superior de la biología de las enfermedades", incide Chi. "En lugar de simplemente preguntarnos qué genes se activan o desactivan, ahora entendemos cómo se controla su regulación en todo el genoma, y ahí es donde reside la mayor parte del riesgo de enfermedad".
Más allá de sus hallazgos inmediatos, el estudio constituye un recurso integral para la comunidad científica. El conjunto de datos puede utilizarse para identificar nuevas dianas farmacológicas, especialmente en un campo donde las opciones terapéuticas aún son limitadas.
De cara al futuro, el equipo ya está trabajando para traducir estos conocimientos en posibles tratamientos, desarrollando protocolos para probar los objetivos candidatos identificados a través del análisis.
"Al conectar el riesgo genético, la regulación genética y los procesos patológicos específicos de cada célula, este estudio proporciona un modelo para terapias de precisión en la insuficiencia cardíaca", resume Chi. "Abre la puerta a la posibilidad de atacar los mecanismos adecuados en las células adecuadas en el momento adecuado".
