Archivo - Imagen del primer participante en los ensayos clínicos de la vacuna contra el COVID-19 BNT162, que están desarrollando Pfizer y BioNTech - BIONTECH - Archivo
MADRID, 17 Abr. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación que parece salida de la ciencia ficción demuestra que es posible modificar células madre del sistema inmunitario para que el propio cuerpo produzca anticuerpos y proteínas terapéuticas durante años. El avance, basado en edición genética, abre la puerta a tratamientos de una sola inyección contra el VIH, el cáncer y otras enfermedades complejas.
CONVERTIR EL SISTEMA INMUNITARIO EN UNA FÁBRICA DE FÁRMACOS
Una innovador estrategia de edición genética, puesta en marcha por el Laboratorio de Inmunología Molecular de Michel Nussenzweig de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos), podría establecer una nueva forma para que el cuerpo fabrique proteínas terapéuticas, incluidos ciertos tipos de anticuerpos altamente potentes que son difíciles de producir de forma natural, mediante la reprogramación del propio sistema inmunitario.
El estudio, publicado en 'Science', demuestra que la edición de un pequeño número de células madre puede generar una producción de anticuerpos a largo plazo y potenciable, capaz de proteger a los ratones de infecciones de influenza mortales. Estos hallazgos constituyen una prueba de concepto de que el sistema inmunitario puede reutilizarse como plataforma de producción de proteínas, lo que podría, en última instancia, respaldar tratamientos no solo para enfermedades infecciosas, sino también para deficiencias genéticas de proteínas, trastornos metabólicos, autoinmunidad y cáncer.
"Nuestro objetivo es modificar el genoma de forma permanente con una sola inyección, para que el cuerpo pueda producir las proteínas de interés", explica Harald Hartweger, profesor adjunto de investigación en el Laboratorio de Inmunología Molecular de Michel Nussenzweig. "Esa proteína podría ser un anticuerpo que ofrezca protección universal contra el VIH o la gripe, pero también podría ser cualquier proteína terapéutica".
Si bien la vacunación es eficaz contra muchas enfermedades infecciosas, patógenos como el VIH representan un desafío único. Las vacunas tradicionales exponen el sistema inmunitario a un antígeno, lo que induce a las células B a desarrollar anticuerpos que reconocen la amenaza. Este enfoque funciona cuando los virus presentan objetivos estables y accesibles. Sin embargo, el VIH es experto en evadir la respuesta inmunitaria, protegiendo sus regiones más vulnerables con moléculas de azúcar que se asemejan a los propios tejidos del cuerpo y que el sistema inmunitario ignora en gran medida.
Los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, capaces de detectar este engaño y sortear estas barreras, son escasos. Dichos anticuerpos surgen de células precursoras poco comunes solo después de un largo y complejo proceso de mutación. La mayoría de las personas nunca producirán tales anticuerpos, incluso si se exponen a los antígenos mediante esquemas de vacunación rigurosos.
POR QUÉ LAS VACUNAS NO SON SUFICIENTES
Los investigadores probaron diversas estrategias para superar estas limitaciones. Algunos administraron una serie de vacunas que entrenaron a las células B para producir anticuerpos poco comunes, con un éxito limitado. Otros pensaron en evitar por completo el entrenamiento inmunitario, modificando genéticamente las células B maduras para que produjeran anticuerpos neutralizantes de amplio espectro. Funcionó, pero la respuesta resultó efímera. Incluso las respuestas de las células B modificadas genéticamente acaban desapareciendo.
En busca de un método eficaz y duradero, los investigadores centraron su atención en una etapa anterior del proceso. En lugar de editar células inmunitarias maduras, se plantearon si podrían introducir de forma permanente instrucciones para la producción de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro en las células madre hematopoyéticas que dan origen a las células B.
Si estas células madre se programaran correctamente, cada célula B que produjeran posteriormente portaría el mismo patrón genético para la producción de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, listos para ser activados mediante la vacunación. Y dado que el sistema inmunitario está diseñado para potenciar las células raras, el método no tendría por qué ser perfecto. Incluso un número muy reducido de células madre editadas con éxito podría generar una respuesta inmunitaria robusta y duradera.
"El sistema inmunitario es ineficiente, ya que produce una enorme cantidad de células para protegerse", explica Hartweger. "Queríamos aprovechar la capacidad del sistema inmunitario para amplificar células útiles y poco comunes".
Como prueba de concepto, el equipo utilizó herramientas de edición genética CRISPR para insertar el código genético necesario para producir anticuerpos protectores poco comunes directamente en las células madre y progenitoras hematopoyéticas de ratones. Tras ser trasplantadas de nuevo a los ratones, las células madre modificadas dieron lugar a linfocitos B programados para producir el anticuerpo diseñado. Posteriormente, una vacunación convencional serviría como desencadenante. El sistema resultó eficaz.
RESULTADOS Y PRÓXIMOS PASOS: DE LOS RATONES A LOS TRATAMIENTOS HUMANOS
Incluso cuando solo se modificaron unas pocas docenas de células madre, la vacunación provocó que células raras se expandieran, maduraran hasta convertirse en células plasmáticas y produjeran grandes cantidades de anticuerpos que persistieron a largo plazo y pudieron reforzarse si fuese necesario. Las células B modificadas genéticamente se comportaron como células inmunitarias normales e incluso proporcionaron protección contra la enfermedad. Los ratones modificados genéticamente para producir un anticuerpo neutralizante de amplio espectro contra la gripe se libraron de una infección gripal que, de otro modo, habría sido letal.
El equipo demostró la versatilidad de su novedosa plataforma. Las células B modificadas genéticamente fueron capaces de secretar proteínas no relacionadas con anticuerpos, lo que apunta a posibles aplicaciones en el tratamiento de enfermedades genéticas causadas por la ausencia de enzimas u otras proteínas esenciales.
Los investigadores también demostraron que las células madre que portaban diferentes instrucciones de anticuerpos podían combinarse, lo que permitía que un solo sistema inmunitario produjera múltiples anticuerpos a la vez; un enfoque que podría limitar la evasión viral y, en última instancia, conducir a curas funcionales para patógenos que mutan rápidamente, como el VIH. Además, el equipo demostró que las células madre humanas editadas mediante el mismo método dieron lugar a células inmunitarias funcionales, lo que proporciona una prueba clave de viabilidad de que la plataforma podría funcionar algún día también en humanos.
En conjunto, los hallazgos apuntan a una forma fundamentalmente nueva de aprovechar el sistema inmunitario, una que programa la producción de proteínas terapéuticas a largo plazo en su origen, en lugar de depender del incierto proceso de entrenamiento inmunitario. "Llevamos tiempo trabajando en problemas complejos relacionados con los anticuerpos (VIH, hepatitis) y, en general, intentando comprender cómo el sistema inmunitario los produce", apunta Nussenzweig.
"El presente estudio propone una solución alternativa al problema de los anticuerpos, una forma de sortear la posibilidad de que nunca logremos una vacuna universal contra el VIH, al tiempo que proporciona una solución prometedora y duradera".
A continuación, el equipo planea pasar de la prueba de concepto a la clínica. En trabajos futuros se probará el enfoque en primates no humanos para evaluar la protección contra el VIH y se explorará si la estrategia que parece funcionar tan bien en las células B podría aplicarse también a las células T.
Pero las implicaciones van mucho más allá de las enfermedades infecciosas, apuntando hacia una plataforma generalizable para el tratamiento a largo plazo de diversas enfermedades. "Queremos encontrar la manera de producir cualquier proteína", concluye Hartweger.
"Anticuerpos contra el VIH, por supuesto, pero también soluciones para tratar las deficiencias proteicas y las enfermedades metabólicas, así como un anticuerpo para tratar enfermedades inflamatorias o la gripe, o uno para el cáncer. Este es un paso en esa dirección: demuestra la viabilidad de producir proteínas que salvan vidas".
