MADRID, 15 Ene. (EUROPA PRESS) -
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una afección fatal que deja el tejido pulmonar cicatrizado permanentemente y conduce a la disminución y al fracaso eventual del sistema respiratorio. Para aquellos diagnosticados con la patología, las opciones de tratamiento son limitadas y el pronóstico es malo, pero un nuevo estudio publicado el este lunes en la revista 'Nature Immunology' ayuda a comprender mejor la FPI.
Al combinar la secuenciación de vanguardia una sola célula con nuevas técnicas computacionales, los investigadores de la Universidad de California (UC) San Francisco, Estados Unidos, identificaron un nuevo tipo de célula inmune que se infiltra en el tejido pulmonar e inicia la fibrosis. Además, pudieron prevenir la fibrosis en modelos de ratón de la patología al atacar estas células para su destrucción, un descubrimiento que podría conducir a nuevos tratamientos para esta enfermedad terminal.
La fibrosis, que afecta a muchos órganos además de los pulmones, es esencialmente una cicatrización de la herida. La patología ocurre cuando las células especializadas llamadas fibroblastos crean un exceso de tejido cicatricial, a veces en respuesta a una lesión, pero a menudo sin ninguna razón discernible: "idiopática", en el lenguaje médico.
El tejido fibrótico no es intrínsecamente dañino, y es esencial para la correcta cicatrización de la herida. En la piel, forma las cicatrices que detienen el sangrado en respuesta a un corte. En los pulmones, se cree que proporciona un andamio para que el tejido pulmonar se regenere después de una lesión respiratoria. Pero en algunos pacientes, el tejido cicatricial puede acumularse excesivamente, o en el lugar o el momento incorrecto, con resultados devastadores.
"La fibrosis de alguna forma contribuye al 45 por ciento de las muertes en el mundo desarrollado --explica el autor principal del nuevo estudio, Mallar Bhattacharya, profesor asistente de Medicina--. La forma más familiar es probablemente la cirrosis hepática, pero la fibrosis aparece en muchos contextos: pulmón, riñón, corazón e incluso en el cáncer, donde los fibroblastos y las cicatrices que producen pueden, literalmente, formar un escudo protector de colágeno alrededor de un tumor, evitando que las inmunoterapias trabajen".
La fibrosis pulmonar comienza con dificultad para respirar. A medida que avanza el trastorno, la respiración se vuelve cada vez más difícil hasta que los pulmones finalmente fallan. Una vez diagnosticado, el pronóstico es sombrío: la supervivencia media es de solo tres años.
"En general, las personas no se preocupan por la FPI. Pero cuando se diagnostica, su vida cambia para siempre. Se convierte en un paciente profesional de la FIP que trata de hacer frente a los síntomas debilitantes. No se conoce ninguna causa y la única cura es un trasplante de pulmón", detalla Bhattacharya.
LA SECUENCIACIÓN UNICELULAR IMPLICA UNA NUEVA CÉLULA INMUNE EN LA FIBROSIS
Aunque la causa raíz de la FPI sigue siendo un misterio, los científicos han pensado durante mucho tiempo que podrían estar involucradas células inmunitarias llamadas macrófagos; pero simplemente no sabían cuáles. Esto se debe a que "macrófagos" es una categoría que comprende una sorprendente variedad de diversidad, de la misma manera que "frutas" abarca variedades tan diferentes como manzanas, uvas y pepinos.
Hasta hace poco, distinguir los muchos tipos de células que constituyen la categoría de macrófagos era similar a identificar cada fruta que se incluía en un batido extremadamente elaborado, pero la secuenciación unicelular cambió esa situación de dificultad.
"La secuenciación unicelular es una tecnología relativamente nueva que está cambiando el aspecto de la biología --destaca el coautor Dvir Aran, investigador postdoctoral en Biología Computacional de UCSF --. Todos los días vemos nuevos artículos que utilizan la técnica para identificar nuevos tipos de células y nuevas dinámicas celulares que tienen implicaciones importantes para muchas enfermedades".
Pero recabar conocimientos biológicos profundos de la secuenciación de una sola célula no es trivial. Analizar e interpretar los datos requiere una tremenda potencia de activación computacional. SingleR, una nueva herramienta computacional desarrollada por Aran para analizar datos de una sola célula, proporcionó el marco necesario para dar sentido a los montones de datos que emergen del laboratorio de Bhattacharya.
"SingleR funciona al conectar nuevos datos de una sola célula con datos existentes que se recopilaron durante muchos años utilizando métodos más antiguos. Los conjuntos de datos que ya estaban disponibles nos ayudaron a caracterizar un nuevo tipo de célula que no se identificó anteriormente", explica Aran.
Los científicos ya conocían al menos dos tipos de macrófagos pulmonares. Los macrófagos alveolares surgen durante el desarrollo embrionario y son responsables de eliminar los desechos y microorganismos de los pulmones. Los macrófagos intersticiales se originan en los glóbulos blancos de la médula ósea y están involucrados en las respuestas inflamatorias.
En modelos de ratón de fibrosis --modelos en los que la enfermedad es causada por la administración del medicamento contra el cáncer bleomicina--, SingleR pudo identificar un tercer macrófago pulmonar previamente no reconocido que existe en un estado de transición entre el límite entre el intersticial y el alveolar.
"Este estado celular no fue reconocido antes, pero parecía ser muy específico de la enfermedad. Estas células se infiltran en el pulmón en un estado similar al de los macrófagos intersticiales de línea de base, pero luego comienzan a perder su identidad original y se vuelven alveolares. Ese estado de transición es donde se convierten en pro-fibróticos", explica Aran.
EL AGOTAMIENTO DE CÉLULAS INMUNES RECIÉN DESCUBIERTAS PREVIENE LA FIBROSIS
Para confirmar los resultados de SingleR del modelo de fibrosis pulmonar de bleomicina, los investigadores realizaron una serie de experimentos que reforzaron y ampliaron los hallazgos de sus esfuerzos por ordenador. "Sorprendentemente, nuestros experimentos in vivo en ratones mostraron que este estado de transición recién descubierto es el único subconjunto de macrófagos que se encuentra en la cicatriz fibrótica --subraya Aran--. Observamos resultados similares cuando perfilamos muestras de tejido obtenidas de personas que padecen fibrosis pulmonar".
Estos experimentos no solo confirmaron que los macrófagos de transición fueron los culpables, sino que también ayudaron a explicar cómo estas células eran capaces de persuadir a los fibroblastos para que formen el tejido cicatricial que define la enfermedad. Los científicos descubrieron que estas células inmunes de transición producían una proteína llamada Pdgfa, una señal molecular que se secreta de las células y se adhiere a los receptores de Pdgfa que están presentes en la superficie de los fibroblastos formadores de cicatrices.
Esta comunicación de macrófagos y fibroblastos instruye a los fibroblastos a proliferar, produciendo cicatrices fibróticas y sugiere que la eliminación de macrófagos productores de Pgdfa puede prevenir la fibrosis, una hipótesis que los investigadores probaron en otro modelo de ratón. En concreto, generaron ratones genéticamente modificados que fueron equipados con un "interruptor de muerte" controlable que destruyó selectivamente los macrófagos de transición.
Cuando el interruptor permaneció apagado, los ratones tratados con bleomicina presentaron fibrosis severa. Pero cuando se activó el cambio después de administrar la bleomicina, los macrófagos de transición desaparecieron y los roedores permanecieron libres de fibrosis. Estos resultados confirmaron que los macrófagos de transición identificados eran responsables de la fibrosis, y que su agotamiento era suficiente para prevenir la fibrosis.
