MADRID 30 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un equipo en el que participan investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa evaluó el potencial terapéutico de fármacos supresores de mutaciones de parada como ejemplo de medicina personalizada en enfermedades raras, concretamente en una enfermedad metabólica.
Este estudio, centrado en acidemia propiónica, un trastorno hereditario ocasionado por un déficit de la enzima propionil, constituye la prueba de concepto del potencial terapéutico de estos fármacos dentro de lo que se conoce como medicina personalizada, en la que los pacientes serían tratados dependiendo de sus mutaciones y características genéticas.
El trabajo, publicado en la revista 'Human Mutation', fue realizado bajo la dirección de la doctora Lourdes Ruiz Desviat por investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Centro de Biología Molecular Serero Ochoa (CBMSO), el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
El grupo investigador ensayó el efecto terapéutico de antibióticos aminoglucósidos y del compuesto PTC124 o Ataluren, utilizando células de pacientes con mutaciones de parada que causan la terminación prematura de la síntesis de la proteína correspondiente.
Los autores del trabajo caracterizaron las mutaciones de un total de 190 pacientes con acidemia propiónica, de los cuales un 10% portaba una mutación de parada de la síntesis proteica (mutaciones sin sentido). Estas mutaciones se analizaron en un sistema 'in vitro' comprobando que resultaban en la producción de una proteína más corta carente de función.
Sin embargo, en presencia de los antibióticos aminoglucósidos gentamicina y geneticina, se recuperaba parte de la proteína completa gracias al efecto supresor de la terminación de estos compuestos. Este efecto depende de la mutación en concreto y de la secuencia de bases que la rodea, así como de la dosis y el compuesto utilizado.
DEBE DE CONSTATARSE LOS RESULTADOS
Estos resultados concuerdan con los obtenidos en otras enfermedades como fibrosis cística o distrofia muscular de Duchenne, para las que se han realizado varios ensayos clínicos con los aminoglucósidos. Estos fármacos introducen un aminoácido en el lugar de la mutación de parada, usualmente glutamina o triptófano.
En el trabajo sobre acidemia propiónica, los investigadores analizaron si las proteínas con estos cambios seguían siendo funcionales, lo cual se cumplía en la mayoría de los casos. Finalmente, utilizando células (fibroblastos) obtenidas de biopsias de piel de pacientes con las mutaciones de parada, estudiaron el efecto de los fármacos supresores.
Los resultados mostraron que, con los tratamientos, la actividad enzimática de la proteína se incrementaba entre 4-50 veces, lo cual suponía alcanzar hasta un 15 por ciento de la actividad de células control obtenidas de individuos sanos y tratadas en paralelo. Estos datos permiten afirmar que un tratamiento con este tipo de fármacos podría beneficiar al grupo de pacientes con mutaciones de parada en acidemia propiónica, siendo necesario estudios posteriores en modelos animales.
Se consideran como enfermedades raras aquellas con una frecuencia menor a 5 casos por cada 10.000 habitantes. La mayoría tienen una causa genética y muchas no tienen un tratamiento efectivo. Este es el caso de la acidemia propiónica, una enfermedad con alta mortalidad y que cursa con retraso psicomotor variable. Un simple test genético permite conocer cuales son las mutaciones causantes del defecto en las dos proteínas implicadas: PCCA y PCCB.
