MADRID, 27 Nov. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio, publicado este martes en la revista de acceso abierto 'Plos Biology', identifica un nuevo objetivo en la búsqueda de intervenciones terapéuticas para la enfermedad de Huntington, una devastadora patología neurodegenerativa de inicio tardío.
La enfermedad es genética y afecta hasta a una persona de cada 10.000, llevando a problemas cada vez más graves con el movimiento, la función mental y la conducta. Los pacientes suelen morir a los 20 años de su inicio y no hay hasta la fecha ningún tratamiento que modifique el comienzo de la enfermedad o su progresión.
La enfermedad de Huntington es causada por un tipo inusual de mutación en un gen que codifica la proteína "huntingtina", una alteración que crea largos tramos del aminoácido glutamina en la cadena de proteínas, impidiendo que la huntingtina se pliegue correctamente y haciéndola más "pegajosa". Esto genera que la proteína huntingtina se autoagregue tanto en el núcleo como en el citoplasma de las células, lo que altera varios aspectos de la función celular y, en última instancia, conduce a la muerte progresiva de las células nerviosas.
La investigación previa ha encontrado que los agregados nucleares de huntingtina interfieren en la transcripción de muchos genes y ha demostrado efectos beneficiosos para la enfermedad al inhibir una familia de enzimas que normalmente se cree que regulan la transcripción de Huntington, las histonas deacetilasas o HDAC. Sin embargo, los seres humanos tienen once diferentes enzimas HDAC y ha sido incierto saber exactamente cuál necesita ser inhibida para ver estos beneficios.
El nuevo estudio de Michal Mielcarek, Gillian Bates y sus colegas del 'King College London', en Reino Unido, ha identificado una sola de estas enzimas como diana, HDAC4, pero con un giro interesante: todo está sucediendo en el citoplasma y no el núcleo, y el papel clásico de HDAC4 en la transcripción tiene poco que ver con eso.
Los científicos observaron que la proteína HDAC4 contiene naturalmente una región que, al igual que la huntingtina mutante, es rica en el aminoácido glutamina. Estos expertos muestran que HDAC4 puede asociarse directamente con la proteína huntingtina de una manera que depende de la longitud de las vías de glutamina, pero que esta asociación entre HDAC4 y huntingtina se produce en el citoplasma de las células nerviosas en el cerebro de ratón y, sorprendentemente, no en el núcleo, donde se sabe que HDAC4 realiza su papel transcripcional.
Bates y sus colegas llevaron a cabo su investigación en un modelo de ratón de patología agresiva de la enfermedad de Huntington y vieron que reducir a la mitad los niveles de HDAC4 en las células de roedores con enfermedad de Huntington puede retrasar la agregación de huntingtina en el citoplasma, identificando de este modo una nueva ruta para modular la toxicidad de la proteína huntingtina mutante.
MEJORAS EN EL MOVIMIENTO
Fundamentalmente, reducir los niveles de HDAC4 también puede rescatar la función global de las células nerviosas y sus sinapsis, con mejoras observadas en la coordinación del movimiento, el rendimiento neurológico y la vida útil de los ratones. De acuerdo con la asociación entre HDAC4 citoplasmática y la huntingtina, todo esto ocurre sin ninguna mejora evidente en la transcripción de genes defectuosos en el núcleo.
Actualmente no hay terapias disponibles que modifiquen la enfermedad de Huntington, pero los autores de este trabajo señalan que es muy pronto para que este hallazgo se aplique a cualquier terapia, además de que cualquier tratamiento que surja de este estudio no ha sido estudiado en un entorno clínico y dista de estar claro.
Sin embargo, previamente se había demostrado que un inhibidor de HDAC, el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), mejora los defectos de movimiento en pruebas preclínicas en este modelo de ratón. Los autores explican en una publicación relacionada que, además de inhibir la función de la enzima de HDAC, SAHA disminuye los niveles de la proteína HDAC4, por lo que se cree que el desarrollo de compuestos dirigidos a HDAC4 pueden ser una estrategia prometedora para mejorar la suerte de los pacientes con enfermedad de Huntington.
