Publicado 12/06/2020 18:51:59 +02:00CET

Investigadores explican que una enzima hiperactiva es la responsable de una forma de hipertensión hereditaria

Hipertensión, presión arterial.
Hipertensión, presión arterial. - GETTY IMAGES / MIXETTO - Archivo

MADRID, 12 Jun. (EUROPA PRESS) -

Una familia turca de una aldea cercana al Mar Negro atrajo por primera vez la atención de los investigadores médicos a principios del decenio de 1970. Un médico descubrió que muchos miembros de esta gran familia tenían dedos inusualmente cortos y una presión sanguínea astronómicamente alta, a veces el doble de la de las personas sanas. Los afectados mueren alrededor de los 50 años, generalmente debido a un derrame cerebral.

Unos veinte años más tarde, un grupo de investigadores del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz, dirigido por Friedrich Luft y Sylvia Bähring, comenzó a estudiar este misterioso fenómeno. No resultó ser una tarea fácil. Hasta mayo de 2015 los investigadores no pudieron informar en la revista 'Nature Genetics' que habían encontrado un gen alterado en todos los pacientes afectados por el síndrome de hipertensión y braquidactilia (HTNB), es decir, hipertensión arterial y dígitos anormalmente cortos. El trastorno genético también se conoce como síndrome de Bilginturan, en honor a su descubridor turco.

La composición genética codifica una enzima llamada fosfodiesterasa 3A, o PDE3A para abreviar, que regula tanto la presión arterial como el crecimiento de los huesos. La mutación genética que Luft y su equipo descubrieron hace que la enzima sea más activa de lo normal.

Sin embargo, hasta ahora no ha habido pruebas que demuestren definitivamente que la PDE3A mutada cause el síndrome de Bilginturan, que desde entonces se ha descubierto en otras familias del mundo. Un grupo internacional de 40 investigadores de Berlín, Bochum, Limburgo, Toronto (Canadá) y Auckland (Nueva Zelanda) ha aportado esta evidencia en la revista 'Circulation'.

"Trabajamos principalmente con dos modelos animales", explica uno de los autores, Lajos Markó. Uno de los modelos consistía en ratones genéticamente modificados en los que la enzima humana PDE3A en las células del músculo liso de las paredes de los vasos era hiperactiva debido a la alteración del gen. "Estos animales mostraron una presión sanguínea extremadamente alta en comparación con los animales de control", agrega.

Pero lo que resultó más interesante para los científicos fue un modelo de ratas creado por el Laboratorio Bader usando la tecnología CRISPR-Cas9. Con la ayuda de la herramienta de edición genética, el equipo había alterado nueve pares de bases en una región del gen PDE3A que está mutado en el síndrome, un llamado punto caliente de la mutación. La enzima resultante difirió de las variantes normales con respecto a tres aminoácidos. "Y al igual que en los pacientes, este pequeño cambio aumentó la actividad de la enzima", señalan.

"Las ratas se asemejaban a los pacientes humanos en un grado verdaderamente extraordinario. No solo sufrían de alta presión sanguínea, sino que los dedos de sus patas delanteras se acortaron significativamente, similar a los dedos de las personas con el síndrome", argumentan. Y usando tomografía microcomputada, los investigadores descubrieron un lazo prominente en los vasos cerebrales de las ratas que también se encuentra en las personas con el síndrome. "Nuestro modelo de rata proporciona, en mi opinión, una prueba definitiva de que el síndrome es causado por una mutación en el gen PDE3A", apuntan.

Los investigadores incluso han desarrollado un enfoque para tratar esta forma hereditaria de presión arterial alta. "Hay un medicamento llamado riociguat que ya está aprobado como terapéutico para la hipertensión pulmonar. Sabemos que activa una enzima que produce una molécula de señalización, que a su vez amortigua una PDE3A hiperactiva. La presión sanguínea de las ratas a las que les administramos un derivado del riociguat bajó a un nivel normal", insisten. Ya hay otros inhibidores de PDE3A en el mercado, según estos científicos, pero no son adecuados para una terapia a largo plazo debido a sus efectos secundarios.

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