MADRID 10 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un equipo internacional de investigadores liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha usado por primera vez la activación genética, mediante la tecnología CRISPR, para tratar en ratones enfermedades genéticas cardíacas, lo que abre la puerta a nuevas terapias dirigidas a este tipo de pacientes.
El estudio, publicado en la revista 'European Heart Journal', ha mostrado que la disfunción eléctrica del corazón puede revertirse con este enfoque terapéutico incluso después del inicio de la enfermedad, algo "particularmente útil" para los pacientes con patologías causadas por alteraciones en genes que son "demasiado grandes" como para ser tratados mediante terapia génica convencional.
"Este trabajo demuestra por primera vez que la activación génica mediante CRISPRa puede revertir manifestaciones de una miocardiopatía hereditaria en un modelo animal (...) Nuestros resultados sugieren que incluso cuando la enfermedad ya se ha iniciado, es posible restaurar la función eléctrica del corazón a través de un enfoque dirigido", ha declarado el director del estudio, el doctor Lara-Pezzi.
Este hallazgo ha sido realizado en un nuevo modelo animal que porta una mutación genética que causa un truncamiento temprano en el gen Filamina C (FLNC), que provocan una menor generación de la proteína Filamina C, una causa "frecuente" de miocardiopatía dilatada genética y de miocardiopatía ventricular izquierda no dilatada, dos enfermedades que predisponen a arritmias graves y aumentan el riesgo de muerte súbita.
Este modelo de ratón permite reproducir las alteraciones eléctricas observadas en pacientes, incluyendo una mayor vulnerabilidad a arritmias inducidas por fármacos. Para restaurar la función del gen, los investigadores han diseñado un sistema de terapia génica basado en CRISPRa empaquetado en un virus adenoasociado cardiotrópico (AAVMYO).
Este sistema no corta el ADN, sino que usa una proteína del sistema CRSPR sin actividad enzimática unida a un activador transcripcional para activar el promotor de FLNC, logrando así aumentar la producción de Filamina en el corazón, tal y como ha explicado el primer autor del estudio, el doctor Rodrigo Cañas Álvaro.
Tras administrar el vector en ratones mutantes adultos, los investigadores han comprobado que los niveles de ARN y proteína de FLNC se normalizaban hasta valores equivalentes a los de ratones sanos; que los registros de electrocardiograma mostraban una recuperación de la amplitud del QRS; y que se producía una desaparición completa de las arritmias inducidas por flecainida.
Por su parte, el jefe de la Unidad Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro e investigador del CNIC y del CIBERCV, el doctor Pablo García-Pavía, ha subrayado que este trabajo permite establecer un "precedente" para el desarrollo de terapias CRISPRa-AAV aplicables no solo a mutaciones de FLNC, sino también a otros trastornos cardíacos en los que hay una producción insuficiente de proteínas esenciales y que no podían intentar curarse mediante terapia génica convencional.
El estudio también ha contado con la participación del Hospital Universitario Puerta de Hierro y la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos). Además, ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, CIBER de enfermedades cardiovasculares (CIBERCV), y del Consejo Europeo para la Innovación de la Unión Europea.
