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MADRID, 12 May. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de Stanford Medicine y la Clínica Mayo, ambas en Estados Unidos, han descubierto que un simple análisis de sangre puede revelar las relaciones geográficas entre las células sanas que rodean un tumor canceroso. Esta prueba es el primer método no invasivo para estudiar el microambiente tumoral, que desempeña un papel fundamental en la evolución de los pacientes, incluso aquellos con tumores similares, tras el diagnóstico y el tratamiento.
Además del análisis de sangre, los investigadores identificaron nueve grupos celulares, o ecotipos espaciales, que comparten todos los tipos de cáncer y que se correlacionan con la respuesta del tumor a la inmunoterapia y el pronóstico del paciente. Dado que el análisis de sangre se puede realizar repetidamente, los médicos pronto podrán acceder en tiempo real a información sobre qué tipos de terapias tienen más probabilidades de éxito.
"Hasta la fecha, la terapia contra el cáncer ha sido como un juego de atrapar topos", detalla Aaron Newman, doctor y profesor asociado de ciencia de datos biomédicos en Standford, que ha publicado sus resultados en 'Nature'. "Contamos con terapias dirigidas que son efectivas contra cánceres con ciertas mutaciones, pero muchos pacientes con tumores similares responden de manera diferente al tratamiento y presentan resultados clínicos muy variables", añade.
A primera vista, parece que las células sanas que se encuentran con un cáncer en su seno lucharían valientemente. Y, en cierta medida, es cierto. Pero las células cancerosas son astutas: explotan los procesos celulares normales para construir nuevos vasos sanguíneos que proporcionan nutrientes y oxígeno al tumor, o convencen a las células inmunitarias que intentan eliminarlas para que ignoren su presencia, e incluso para que atenúen otros aspectos de la respuesta inmunitaria. Convencen a las células llamadas fibroblastos para que produzcan colágeno y creen estructuras que apoyen el crecimiento del tumor y bloqueen el acceso de las células inmunitarias. En resumen, su repertorio de engaños es amplio. Y una vez que se ha establecido un microambiente propicio, el cáncer puede propagarse con mayor facilidad.
"Al igual que las plantas que prosperan en algunos suelos y mueren en otros, las células cancerosas presentan patrones de crecimiento muy diferentes en distintos entornos celulares", explica Newman. "Nuestro objetivo ha sido comprender a gran escala cómo estos entornos, o ecotipos espaciales, afectan al crecimiento del cáncer y a la respuesta a las terapias, y cómo varían de un paciente a otro".
Hasta ahora, la capacidad de discernir quién está en contacto con quién y qué se comunican entre sí dependía del estudio minucioso de finas secciones de tejido obtenidas mediante biopsia (las relaciones congeladas en una lámina de microscopio) o del análisis de los mensajes genéticos que recorren las conexiones internas de las células que componen una muestra de tejido (también obtenida por biopsia) del tumor y sus alrededores. Sin embargo, las biopsias son invasivas y se realizan solo ocasionalmente, si acaso, durante el tratamiento de un paciente.
Además, debido a que las interacciones y relaciones celulares evolucionan a medida que avanza la enfermedad y en respuesta a diferentes tratamientos, una única observación mediante biopsia tiene una utilidad clínica limitada: imagínese intentar determinar las relaciones sociales actuales entre los asistentes a una reunión de exalumnos de 40 años estudiando las parejas y los grupos inmortalizados en las páginas de un antiguo anuario de la escuela secundaria.
En este estudio, los investigadores utilizaron herramientas de aprendizaje automático desarrolladas en el laboratorio de Newman para analizar las relaciones entre células sanas y cancerosas en dos tipos principales de cáncer sólido: carcinomas y melanomas.
Una de estas herramientas, llamada CytoSPACE, diseñada por el equipo de Newman en 2023, ubica las células en posiciones precisas dentro del tejido tumoral, creando un mapa detallado del tumor y las células sanas. Otra, llamada Spatial EcoTyper, predice los distintos tipos de células en una muestra de tejido basándose en la abundancia relativa y los patrones de mensajes genéticos presentes en la muestra. A continuación, determina la actividad celular (estado celular) y con qué otras células interactúan. El resultado es una colección de vecindarios celulares, o ecotipos espaciales, con características específicas.
Los investigadores estudiaron más de 100 muestras de tumores de 10 tipos distintos de cáncer utilizando las herramientas que habían desarrollado para mapear los patrones de expresión génica en nueve tipos de células en diversas ubicaciones del tumor. Identificaron nueve ecotipos espaciales distintos, o vecindarios, cada uno con un diámetro aproximado al de un cabello humano.
Descubrieron que los patrones de los ecotipos espaciales se conservaban en todos los tumores estudiados; algunos ecotipos tenían más probabilidades de aparecer en el límite entre el tumor y el tejido sano, mientras que otros se encontraban con mayor frecuencia en el interior del tumor, por ejemplo. Varios de los ecotipos recién identificados se correlacionaron con la respuesta del tumor a la inmunoterapia, lo que sugiere que podrían ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas.
"Ahora podemos empezar a comprender la heterogeneidad del cáncer más allá de las células cancerosas", matiza Newman. "Cada ecotipo espacial tiene su propia red social interna: los comportamientos celulares, o programas genéticos que lleva a cabo, están influenciados por las células que lo rodean. Así, una célula inmunitaria como una célula T CD8 puede encontrarse en diferentes vecindarios, o ubicaciones dentro del tumor, pero expresará genes distintos según las células cercanas".
"Cada ecotipo tiene su propio conjunto de programas de consenso, independientemente del tipo de célula, lo cual fue un hallazgo realmente interesante e inesperado", explica Newman. "Pensábamos que cada tipo de célula expresaría un programa genético único, y así es. Pero también existen programas compartidos entre los ecotipos".
El ADN circula en la sangre cuando las células cancerosas o sanas mueren y liberan su contenido al torrente sanguíneo. Afortunadamente, unas señales genéticas características, llamadas grupos metilo, indican qué genes a lo largo de un segmento de ADN se expresaron activamente en su célula de origen.
"Tuvimos la revelación de que podíamos usar herramientas que determinan estos patrones de metilación para determinar los patrones de expresión genética en las células de las que se derivan", cuenta Newman. "Y eso podría servir como indicador del estado y el tipo de célula en el microambiente tumoral".
Para comprobarlo, desarrollaron otra herramienta, llamada Liquid EcoTyper, que utiliza inteligencia artificial para reconstruir el microambiente tumoral a partir de patrones de metilación. Posteriormente, validaron su idea mediante múltiples experimentos para comparar los ecotipos predichos a partir de muestras de biopsia y quirúrgicas con los obtenidos a partir de muestras de sangre del mismo paciente.
"Ahora podemos inferir estos paisajes espaciales de vital importancia clínica en un tumor sin necesidad de realizar ninguna biopsia de tejido", insiste Newman.
Aunque es necesario realizar más estudios antes de que la prueba de sangre se apruebe para su uso rutinario en la clínica, Newman y sus colaboradores prevén un momento en el que pueda ayudar al médico a decidir qué tratamiento utilizar primero y, posteriormente, seguir la evolución del microambiente tumoral para determinar cuándo podría ser necesario cambiar de terapia.
