MADRID, 2 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un estudio en el que participan investigadores de la Universidad Politécnica de Madrid, la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Cambridge ha logrado diseñar mediante simulación molecular estrategias para inhibir agregados de proteínas involucrados en demencias y ELA.
En este reciente estudio publicado en 'Advanced Science', los investigadores han realizado simulaciones multiescala de dinámica molecular para profundizar en el mecanismo de formación de estructuras en forma de láminas beta en proteínas con presencia de LARKS (aminoácidos aromáticos), que se relacionan con la aparición de determinadas enfermedades neurodegenerativas como el ELA o el Alzhéimer.
Una de las hipótesis más extendidas es que la aparición de estas enfermedades se debe a la acumulación de proteínas que se agrupan formando fibras de amiloide. Por lo tanto, en los últimos años, el desarrollo de fármacos para tratar estas enfermedades se ha centrado en intentar reducir la concentración de agregados de proteínas como FUS o TDP-43, ha explicado la Universidad Politécnica en un comunicado.
Además, hay cada vez más evidencia de que los distintos agregados de estas proteínas pueden tener diferentes efectos patológicos en los pacientes. Específicamente, los agregados intermedios de menor peso molecular exhiben una mayor toxicidad que los agregados de mayor tamaño, explica la UPM.
Por lo tanto, según los investigadores, "es fundamental comprender el mecanismo molecular de nucleación, crecimiento, y envejecimiento de estos agregados para poder diseñar fármacos y tratamientos adecuados para la cura de enfermedades neurodegenerativas".
Hasta ahora, las terapias contra estas enfermedades se han centrado en la eliminación de agregados tóxicos mediante fagocitosis. Sin embargo, otra posibilidad que se aborda en el estudio es la inhibición de los mecanismos de agregación de las proteínas. Pero para llevar a cabo este tipo de estrategias, se requiere un profundo conocimiento del mecanismo molecular subyacente.
En este contexto, este estudio ha diseñado un algoritmo dinámico que emula la formación de agregados de proteínas encontrados en pacientes con ELA, lo que ha permitido investigar en detalle el mecanismo molecular dominante.
Así, utilizando el algoritmo dinámico descrito, los investigadores han diseñado diferentes secuencias de proteínas en las que las regiones susceptibles de formar agregados (LARKS) se ubicaron en los extremos o en el centro de la proteína, encontrando que la ubicación en los extremos favorece la agregación.
Basándose en esta información, el trabajo se ha centrado en la proteína FUS, cuya agregación está relacionada con el ELA y la demencia frontotemporal. Tomando la proteína original como punto de partida, y reordenando algunos dominios de la secuencia se logró inhibir la agregación de esta proteína.
En conjunto, el trabajo propone, desde una perspectiva molecular y mecanicista, nuevas estrategias para el diseño de proteínas que evitan la formación de agregados patológicos.
