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MADRID, 15 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un equipo del Instituto Salk (Estados Unidos) ha descubierto una nueva vía que vincula la exposición crónica al interferón II (una familia de proteínas interferón) con la disfunción mitocondrial, la cual, en última instancia, provoca inmunosupresión.
Al explicar cómo el interferón II pasa de ser beneficioso a perjudicial, estos hallazgos fundamentales abren el camino a futuras terapias que combatan la resistencia a la inmunoterapia.
El estudio se publica en la revista 'Science' y está financiado tanto por subvenciones federales para la investigación de los Institutos Nacionales de la Salud como por donaciones privadas.
"La razón por la que los interferones, que inicialmente son anticancerígenos, pueden volverse pro-cáncer ha sido una gran incógnita en este campo", afirma el autor principal, Gerald Shadel, doctor de Ciencias Biomédicas en Salk. "Nuestro estudio revela una razón fundamental por la que los interferones pasan de ser "buenos" a "malos", así como la manera en que podemos prevenir este cambio para obtener ventajas terapéuticas en el futuro".
CUANDO EL INTERFERÓN PASA DE ALIADO A ENEMIGO
En cuanto aparece una célula cancerosa, el sistema inmunitario entra en acción, y los interferones son de los primeros en responder. Los interferones son proteínas de señalización proinflamatorias que reclutan células inmunitarias especializadas (como las células T o B) para destruir el cáncer. Este es un paso crucial y poderoso en la lucha del cuerpo contra el cáncer, pero la exposición crónica a los interferones puede convertirlos de aliados en enemigos.
El laboratorio de Shadel lleva tiempo estudiando los interferones; para su equipo, el contexto siempre son las mitocondrias. Su laboratorio descubrió que las mitocondrias desencadenan respuestas de interferón mediante la liberación de material genético mitocondrial (ADNmt) al resto de la célula. La investigación del laboratorio busca descubrir cómo la disfunción mitocondrial puede provocar inflamación, envejecimiento y patologías.
"Para este estudio, cambiamos nuestro enfoque", explica Shadel. "En lugar de preguntarnos cómo las mitocondrias afectan a los interferones, nos preguntamos cómo los interferones afectan a las mitocondrias. Y el cáncer es un sistema idóneo para plantear esta pregunta, ya que los interferones son esenciales para la respuesta del organismo ante el cáncer".
EL INTERFERÓN II ALTERA LA FUNCIÓN DE LAS MITOCONDRIAS
Para determinar cómo los interferones afectan a las mitocondrias, el equipo expuso células de melanoma a interferón I o interferón II durante periodos agudos o crónicos. Si bien la exposición aguda apenas afectó a las mitocondrias, la exposición crónica produjo cambios medibles en su función energética. Posteriormente, los investigadores transfirieron estas células de melanoma a un modelo de ratón y descubrieron que la exposición crónica a interferón II, inesperadamente, potenciaba el crecimiento tumoral.
A continuación, el equipo se dedicó a descifrar los mecanismos celulares que explican el aumento del crecimiento tumoral. Descubrieron que el interferón II provoca que el material genético mitocondrial (ARNm) abandone las mitocondrias, donde el resto de la célula lo percibe como un invasor y produce interferón I en respuesta. Los interferones I y II actúan conjuntamente para aumentar los niveles de la enzima ciclooxigenasa 2, lo que incrementa la síntesis del lípido bioactivo prostaglandina E2. Si la prostaglandina E2 está causando inmunosupresión, el equipo se preguntaba qué sucede si logramos que las células de melanoma sean incapaces de sintetizarla.
Las inmunoterapias anti-PD1 se encuentran entre las más utilizadas. Actúan bloqueando una señal que las células cancerosas emplean para impedir que las células inmunitarias ataquen el tumor. Sin embargo, los tumores también pueden suprimir el sistema inmunitario por otras vías, lo que les permite seguir creciendo a pesar del tratamiento anti-PD1.
"La exposición crónica al interferón es un factor importante en la resistencia a la inmunoterapia", plantea la primera autora, Melissa Johnson, estudiante de posgrado e investigadora en el laboratorio de Shadel. "Nos preguntábamos si las células cancerosas que se han vuelto resistentes a la terapia anti-PD1 estaban sobreexpresando la vía inmunosupresora centrada en las mitocondrias que identificamos, y si esa vía es un objetivo viable para combatir la resistencia a la inmunoterapia".
NUEVE DE CADA DIEZ RATONES LOGRAN REVERTIR SUS TUMORES RESISTENTES
Los investigadores bloquearon la síntesis de prostaglandina E2 en células de melanoma de ratón. Descubrieron que la eliminación de esta señal restauró la capacidad del sistema inmunitario para detectar y combatir las células cancerosas. Además, el bloqueo de la prostaglandina E2 revirtió la resistencia a las terapias anti-PD1: en nueve de cada diez ratones, los tumores remitieron por completo y no reaparecieron, a pesar de que previamente habían sido resistentes a la inmunoterapia.
Los hallazgos demuestran su potencial para la traslación clínica en el futuro, ofreciendo una posible vía para mantener el ataque del sistema inmunitario contra el cáncer y una esperanza en casos de resistencia a la inmunoterapia.
"Nuestro estudio enriquece nuestra comprensión de cómo el sistema inmunitario ataca a las células cancerosas, pero también puede verse obstaculizado por otros factores en el entorno tumoral", resume Shadel, "y también pone de manifiesto la importancia de integrar las funciones de señalización mitocondrial en los estudios sobre el cáncer".
