MADRID, 31 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un consorcio internacional de investigadores ha identificado variantes genéticas en 10 genes que elevan la susceptibilidad de una persona a la enfermedad de Crohn, una forma de enfermedad intestinal inflamatoria, según publican en la revista 'Nature Genetics'.
Dirigido por investigadores del Instituto Wellcome Sanger, en Reino Unido, y el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y la Universidad de Harvard, ambas en Estados Unidos, el estudio es el mayor realizado hasta la fecha sobre variantes raras asociadas a la enfermedad de Crohn.
Estos descubrimientos ponen de manifiesto el papel causal de las células mesenquimales en la inflamación intestinal, lo que ayuda a centrarse en las raíces genéticas de la enfermedad inflamatoria intestinal y proporciona mejores datos con los que desarrollar la próxima generación de tratamientos.
La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno debilitante caracterizado por la inflamación crónica del tracto gastrointestinal. No se conocen bien las causas de la enfermedad, pero se cree que está desencadenada por una respuesta inmunitaria hiperactiva contra las bacterias intestinales en individuos genéticamente susceptibles. Aunque existen fármacos que mejoran los síntomas de muchos pacientes, no hay cura y son frecuentes los brotes recurrentes de enfermedad grave.
Salvo raras excepciones, no existe una única causa genética de la EC. El entorno, la dieta y la variación genética determinan colectivamente el riesgo de enfermedad de un individuo. Estudios previos de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado alrededor de 250 regiones del genoma que influyen en la susceptibilidad de un individuo a la EC. Desgraciadamente, los estudios GWAS se limitan en cierto modo a analizar lugares del genoma humano que suelen variar entre individuos.
En este estudio, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger y el Instituto Broad se propusieron identificar variantes genéticas raras dentro de los genes codificadores de proteínas que se asocian con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Realizaron la secuenciación del exoma de unos 30.000 pacientes con Crohn y la compararon con las secuencias del exoma de unos 80.000 individuos sin la enfermedad.
Así se identificó una variación genética en seis genes de regiones del genoma que no se habían relacionado previamente con la enfermedad de Crohn. Se sabe que varios de estos genes desempeñan un papel importante en un tipo de células madre del intestino denominadas células mesenquimales, lo que sugiere que la alteración de estas células contribuye al inicio y mantenimiento de la inflamación intestinal.
El doctor Aleksejs Sazonovs, primer autor del estudio del Instituto Wellcome Sanger, explica que "la mayoría de los humanos tendrán algunas de las variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal porque son muy comunes. Estas variantes comunes pueden aumentar el riesgo de una persona en un 10%, por ejemplo, pero este aumento del riesgo no conduce necesariamente a la enfermedad".
"Pero algunas variantes raras pueden hacer que alguien tenga cuatro o cinco veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que es especialmente importante localizarlas y comprender los procesos biológicos que alteran", añade.
Los cuatro genes restantes identificados por el equipo residen en regiones del genoma previamente asociadas a la EII mediante GWAS. Por desgracia, las variantes genéticas comunes que estos GWAS asociaban a la enfermedad se encuentran fuera de los genes codificadores de proteínas, lo que dificulta la obtención de información sobre la biología de la enfermedad.
La identificación de los genes particulares de estas regiones que apuntalan la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn pone fin a este desafío y las vías biológicas en las que operan estos genes pueden ahora ser consideradas para intervenciones farmacéuticas.
Una variante rara, en el gen TAGAP, disminuye la probabilidad de que una persona desarrolle la enfermedad. Estas variantes, denominadas "mutaciones protectoras", resultan atractivas para los investigadores, en parte porque sugieren que un determinado gen puede desactivarse sin efectos secundarios adversos en las personas. Los fármacos que imitan la mutación, por ejemplo desactivando la proteína que codifica el gen, podrían conferir la misma protección a los pacientes.
El doctor Mark Daly, autor principal del estudio del Instituto Broad del MIT y de Harvard, apunta que, "a la hora de pensar en cómo desarrollar nuevas terapias, es fundamental que podamos señalar las variantes genéticas específicas que aumentan o disminuyen el riesgo de una persona".
"Cuando descubrimos la asociación de una enfermedad con una variante genética dentro de un gen, podemos empezar a realizar experimentos al día siguiente para averiguar qué hacen la variante, el gen y la proteína que codifica para influir en el riesgo de enfermedad --prosigue--. Esto nos pone en una vía mucho más rápida para convertir esas observaciones en una hipótesis terapéutica".
El siguiente paso será ampliar el enfoque a la colitis ulcerosa y aumentar la escala de muestreo, con la esperanza de localizar todas las variantes y genes implicados en la EII. La mejora de los datos debería contribuir a que el descubrimiento de fármacos sea un proceso más eficiente y rápido, ofreciendo un rayo de esperanza a los afectados por la enfermedad.
El doctor Carl Anderson, uno de los autores principales del estudio, del Instituto Wellcome Sanger, precisa que "para tener la potencia estadística necesaria para detectar las variantes raras que provocan la enfermedad, estos estudios requieren decenas de miles de individuos. Necesitamos equipos internacionales de colaboración, como el Consorcio Internacional de Genética de la EII, para reunir suficientes muestras de ADN que lo hagan posible".
"Ya hemos empezado a trabajar en nuestro próximo estudio --anuncia--, que utilizará datos de la secuencia del exoma de más de 650.000 individuos y nos dará una capacidad sin precedentes para obtener información sobre la biología aberrante que subyace a la enfermedad inflamatoria intestinal".
