Publicado 26/05/2022 07:19

Identifican las raíces genéticas de 3 enfermedades mitocondriales

Archivo - ADN, genética.
Archivo - ADN, genética. - ALANPHILLIPS/ ISTOCK - Archivo

MADRID, 26 May. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y de la Universidad de Wisconsin-Madison, en Estados Unidos, han identificado las causas genéticas de tres enfermedades mitocondriales al descubrir qué hacen docenas de proteínas mitocondriales poco conocidas, según publican en la revista 'Nature'.

Las funciones de otros cientos de proteínas mitocondriales siguen siendo desconocidas, lo que indica que este enfoque podría ser un camino prometedor para encontrar mejores formas de diagnosticar y tratar la desconcertante variedad de afecciones relacionadas con el mal funcionamiento de las mitocondrias.

Cuando algo va mal en las mitocondrias, los minúsculos orgánulos que dan energía a las células, puede causar una desconcertante variedad de síntomas, como crecimiento deficiente, fatiga y debilidad, convulsiones, discapacidades cognitivas y de desarrollo, y problemas de visión. El culpable podría ser un defecto en cualquiera de las aproximadamente 1.300 proteínas que componen las mitocondrias, pero los científicos tienen muy poca idea de lo que hacen muchas de esas proteínas, lo que dificulta la identificación de la proteína defectuosa y el tratamiento de la enfermedad.

Los investigadores analizaron sistemáticamente docenas de proteínas mitocondriales de función desconocida y sugirieron funciones para muchas de ellas. Utilizando estos datos como punto de partida, identificaron las causas genéticas de tres enfermedades mitocondriales y propusieron otras 20 posibilidades para seguir investigando.

Los resultados indican que comprender cómo los cientos de proteínas de las mitocondrias trabajan juntas para generar energía y realizar las demás funciones de los orgánulos podría ser una vía prometedora para encontrar mejores formas de diagnosticar y tratar estas enfermedades.

"Tenemos una lista de piezas de las mitocondrias, pero no sabemos qué hacen muchas de ellas --afirma el coautor David J. Pagliarini, doctor y profesor Hugo F. e Ina C. Urbauer e investigador del BJC en la Universidad de Washington--. Este estudio es un intento de definir las funciones del mayor número posible de esas piezas mitocondriales para entender mejor lo que ocurre cuando no funcionan y, en última instancia, tener más posibilidades de idear terapias para rectificar esos problemas".

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de afecciones genéticas raras que en conjunto afectan a una de cada 4.300 personas. Dado que las mitocondrias proporcionan energía a casi todas las células, las personas con defectos en sus mitocondrias pueden tener síntomas en cualquier parte del cuerpo, aunque los síntomas tienden a ser más pronunciados en los tejidos que requieren más energía, como el corazón, el cerebro y los músculos.

Los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para eliminar genes individuales de una línea celular humana. El procedimiento creó un conjunto de líneas celulares relacionadas, cada una de ellas derivada de la misma línea celular original pero con un único gen eliminado. Los genes eliminados codificaban 50 proteínas mitocondriales de función desconocida y 66 proteínas mitocondriales de función conocida.

A continuación, examinaron cada línea celular en busca de pistas sobre el papel que desempeña normalmente cada uno de los genes ausentes en el buen funcionamiento de las mitocondrias. Controlaron las tasas de crecimiento de las células y cuantificaron los niveles de 8.433 proteínas, 3.563 lípidos y 218 metabolitos de cada línea celular. Utilizaron los datos para crear la aplicación MITOMICS (mitochondrial orphan protein multi-omics CRISPR screen), dotándola de herramientas para analizar e identificar los procesos biológicos que fallaban cuando faltaba una proteína específica.

Tras validar el método con proteínas mitocondriales de función conocida, los investigadores propusieron posibles funciones biológicas para muchas proteínas mitocondriales de función desconocida. Con una investigación más profunda, pudieron relacionar tres proteínas con tres condiciones mitocondriales distintas.

"Es muy emocionante ver cómo nuestra plataforma tecnológica de espectrometría de masas puede generar datos a esta escala y, lo que es más importante, datos que pueden ayudarnos directamente a comprender las enfermedades humanas", señala Joshua J. Coon, profesor de química y química biomolecular de la UW-Madison, investigador del Instituto Morgridge de Investigación y coautor del estudio.

Una de las enfermedades es un trastorno multisistémico causado por defectos en la principal vía de producción de energía. El coautor Robert Taylor, doctor y doctor en ciencias, profesor de patología mitocondrial en la Universidad de Newcastle, en Newcastle-upon-Tyne (Reino Unido), identificó a un paciente con claros signos del trastorno pero sin mutaciones en los genes sospechosos habituales. Los investigadores identificaron un nuevo gen en la vía y demostraron que el paciente era portador de una mutación en él.

Por otro lado, Pagliarini y sus colegas observaron que la alteración de un gen, el RAB5IF, eliminaba una proteína codificada por otro gen, el TMCO1, que se ha relacionado con la displasia cerebrofaciotora. Esta enfermedad se caracteriza por unos rasgos faciales distintivos y una discapacidad intelectual grave. En colaboración con el coautor Nurten Akarsu, doctor y profesor de genética humana de la Universidad Hacettepe de Ankara (Turquía), los investigadores demostraron que una mutación en RAB5IF era responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y de dos casos de labio leporino en una familia turca.

Un tercer gen, al estar alterado, provocaba problemas de almacenamiento de azúcar, contribuyendo a un síndrome autoinflamatorio mortal. Los datos relativos a este síndrome se publicaron el año pasado en un trabajo dirigido por el doctor Bruno Reversade, de A*STAR, la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación de Singapur.

"Nos centramos principalmente en las tres afecciones, pero encontramos datos que conectan unas 20 proteínas más con vías o procesos biológicos --explica Pagliarini, profesor de biología celular y fisiología, de bioquímica y biofísica molecular y de genética--. No podemos perseguir 20 historias en un solo artículo, pero hemos formulado hipótesis y las hemos expuesto para que nosotros y otros las comprueben".

Para ayudar al descubrimiento científico, Pagliarini, Coon y sus colegas han puesto la aplicación MITOMICS a disposición del público. Han incorporado varias herramientas de análisis fáciles de usar para que cualquiera pueda buscar patrones y crear gráficos con sólo hacer clic. Todos los datos pueden descargarse para un análisis más avanzado.

"La esperanza es que este gran conjunto de datos se convierta en uno de los muchos que existen en el campo y que nos ayuden colectivamente a idear mejores biomarcadores y diagnósticos para las enfermedades mitocondriales --subraya Pagliarini--. Cada vez que descubrimos la función de una nueva proteína, nos da una nueva oportunidad de dirigirnos a una vía terapéutica. Nuestro objetivo a largo plazo es comprender las mitocondrias con la suficiente profundidad como para poder intervenir terapéuticamente, cosa que aún no podemos hacer".