Publicado 13/01/2021 15:05CET

Identifican una proteína que puede ser tóxica en el corazón y los nervios pero puede ayudar a prevenir el Alzheimer

La microglia, que se muestra en rojo, rodea y reacciona a las placas beta amiloides, que se muestran en verde, en el cerebro con enfermedad de Alzheimer.
La microglia, que se muestra en rojo, rodea y reacciona a las placas beta amiloides, que se muestran en verde, en el cerebro con enfermedad de Alzheimer. - KIM GREEN LAB / UCI - Archivo

MADRID, 13 Ene. (EUROPA PRESS) -

Una proteína que causa estragos en los nervios y el corazón cuando se agrupa puede prevenir la formación de grupos de proteínas tóxicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, según muestra un nuevo estudio dirigido por un investigador de UT Southwestern (Estados Unidos).

Los hallazgos, publicados en la revista científica 'Journal of Biological Chemistry', podrían conducir a nuevos tratamientos para esta enfermedad que causa estragos en el cerebro, que actualmente no tiene terapias verdaderamente efectivas ni cura.

Los investigadores saben desde hace tiempo que las placas pegajosas de una proteína conocida como beta amiloide son un sello distintivo del Alzheimer y son tóxicas para las células cerebrales. Ya a mediados de los 90, se descubrieron otras proteínas en estas placas también.

Una de ellas, una proteína conocida como transtiretina (TTR), parecía desempeñar un papel protector. Cuando los ratones modelados para tener la enfermedad de Alzheimer fueron genéticamente alterados para hacer más TTR, fueron más lentos para desarrollar una condición similar a la de Alzheimer; de manera similar, cuando hicieron menos TTR, desarrollaron la condición más rápido.

En personas y animales sanos, la TTR ayuda a transportar la hormona tiroidea y el derivado de la vitamina A, el retinol, a donde se necesitan en el cuerpo. Para este trabajo, el TTR forma un tetrámero, una forma parecida a un trébol con cuatro folletos idénticos. Sin embargo, cuando se separa en moléculas llamadas monómeros, estas piezas individuales pueden actuar como beta amiloide, formando fibrillas pegajosas que se unen en grupos tóxicos en el corazón y los nervios para causar la rara enfermedad amiloidosis. En esta condición, la proteína amiloide se acumula en los órganos e interfiere con su función.

Los investigadores se preguntaban si podría haber una conexión entre los distintos papeles de la TTR tanto en la prevención como en la causa de las enfermedades relacionadas con la amiloide. "Parecía una coincidencia que el TTR tuviera funciones tan opuestas. ¿Cómo podría ser a la vez protectora y dañina?", reflexionaron los autores.

Para explorar esta cuestión, desarrollaron nueve variantes diferentes de TTR con diferentes propensiones a separarse en monómeros que se agregan, formando fibrillas pegajosas. Algunos lo hicieron rápidamente, en el transcurso de horas, mientras que otros fueron lentos. Otras eran extremadamente estables y no se disociaban en absoluto en monómeros.

Cuando los investigadores mezclaron estas variantes de TTR con el beta amiloide y las colocaron en las células neuronales, encontraron marcadas diferencias en cuanto a la toxicidad del beta amiloide. Las variantes que se separaron en monómeros y se agregaron rápidamente en fibrillas proporcionaron cierta protección contra el beta amiloide, pero fue de corta duración. Las que se separaban en monómeros pero tardaban más tiempo en agregarse proporcionaban una protección significativamente más prolongada. Y las que nunca se separaron no proporcionaron ninguna protección del beta amiloide.

Los investigadores sospechaban que parte del TTR se unía al beta amiloide, impidiendo que el beta amiloide formara sus propios agregados. Sin embargo, esa importante pieza de TTR parecía estar oculta cuando esta proteína estaba en su forma tetrámera. Por supuesto, los estudios computacionales mostraron que un trozo de esta proteína que estaba oculto cuando los folletos se unían podía adherirse al beta amiloide.

Sin embargo, este trozo tendía a pegarse a sí mismo para formar rápidamente grupos. Después de modificar este trozo con etiquetas químicas para detener la auto-asociación, los investigadores crearon péptidos que podían prevenir la formación de grupos beta amiloide tóxicos en solución e incluso romper las placas beta amiloide preformadas. La interacción de los péptidos TTR modificados con el beta amiloide resultó en la conversión a formas llamadas agregados amorfos que se rompieron fácilmente por las enzimas. Además, los péptidos modificados impidieron la "siembra" de amiloide, proceso en el que las fibrillas de beta amiloide extraídas de pacientes con la enfermedad de Alzheimer pueden servir de modelo para la formación de nuevas fibrillas.

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