MADRID, 21 Sep. (EUROPA PRESS) -
¿Es mejor hacer una tarea de manera rápida y cometer errores, o hacerlo despacio pero perfectamente? Cuando se trata de decidir cómo corregir fracturas en el ADN, las células se enfrentan a la misma opción entre dos vías principales de reparación y la decisión que toman es importante porque la elección equivocada podría causar aún más daño al ADN y conducir al cáncer.
Científicos del Instituto Salk, en La Jolla, California, Estados Unidos, descubrieron que una pequeña proteína llamada CYREN ayuda a las células a elegir el camino correcto en el momento adecuado, aclarando un misterio de larga duración sobre la reparación del ADN y ofreciendo a los investigadores una poderosa herramienta que podría ayudar a diseñar mejores tratamientos para el cáncer, como se informa en un artículo publicado en 'Nature'.
"Elucidar las vías de reparación del ADN es fundamental para entender cómo a veces pueden ser tóxicas --dice el autor principal del documento, Jan Karlseder, profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk--. Nuestro descubrimiento de la función de CYREN no sólo se suma a nuestro cuerpo de conocimiento, sino que nos da una nueva herramienta con la que potencialmente poder combatir el cáncer".
Las rupturas de doble hebra, las lesiones más graves que suceden en el ADN, pueden ser reparadas por una de dos vías: un proceso rápido pero propenso a errores conocido como NHEJ (unión no homóloga) y una vía más lenta y libre de errores conocida como HR (recombinación homóloga). El camino más rápido une de manera eficiente a las hebras rotas, pero en el caso de múltiples roturas puede unirse los dos extremos equivocados juntos, haciendo las cosas mucho peor para una célula.
La vía más lenta está libre de errores porque se basa en tener una secuencia de ADN no dañada para guiar la reparación, pero esto significa que sólo puede funcionar después de que una célula ha copiado su información genética para dividirse. Dado que la vía rápida funciona exclusivamente antes de que se copie el ADN, su maquinaria es tan eficiente y prolífica que los científicos se han preguntado por qué no supera a la vía más lenta y más exacta después de copiar, también. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que algo debe estar manteniendo la opción más rápida en esos casos.
Ese algo, según revela el nuevo trabajo, es una microproteína llamada CYREN, que inhibe el camino más rápido cuando una copia de ADN está disponible para usar el camino más lento. CYREN fue descubierto por otro científico de Salk, Alan Saghatelian, como parte de un esfuerzo de 2015 por identificar pequeñas proteínas llamadas "péptidos codificados en ORF cortos" o SEPs, por sus siglas en inglés, que se encuentran cada vez más en papeles biológicos críticos.
"Encontramos muchos de estos péptidos en nuestro estudio anterior, pero realmente no sabíamos si alguno de ellos era importante hasta que el laboratorio de Karlseder se involucró", dice otro de los coautores del trabajo, Saghatelian, profesor de la 'Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology'. "Gracias a este impresionante trabajo nuevo, ahora sabemos que hay algunas moléculas realmente importantes entre los cientos que estamos descubriendo", añade.
UNA POSIBLE APLICACIÓN PARA TRATAR EL CÁNCER
La investigación de Saghatelian había sugerido que CYREN interactuaba con el interruptor principal de la vía más rápida, una proteína llamada Ku. Para determinar la naturaleza exacta de la interacción, el equipo de Karlseder trabajó con una región del genoma donde normalmente se suprime la reparación para prevenir fusiones peligrosas: los extremos de los cromosomas, llamados telómeros. Los investigadores pueden alterar artificialmente los telómeros para activar la vía rápida, convirtiéndola en un sistema modelo para probar los efectos de CYREN.
"Los telómeros ofrecen una gran herramienta de investigación, porque realmente se necesitan para reprimir la reparación, pero hay maneras de activar la maquinaria de reparación para que podamos estudiarla de una manera muy controlada", apunta la investigadora Nausica Arnoult, de Salk. El equipo de Salk lo hizo, y encontró que con CYREN presente, no se produjeron reparaciones después de que la célula copie su ADN, lo que sugiere que se deshace del interruptor maestro, Ku. Sin CYREN alrededor, la vía rápida de Ku estuvo activa tanto antes de que se copiara el ADN como después.
Debido a que los experimentos con telómeros no dijeron mucho al equipo sobre la competencia entre las vías rápidas y lentas, Arnoult utilizó herramientas moleculares para comparar la reparación en células vivas con y sin CYREN. Combinó el 'corta-pega genético' CRISPR con genes para las proteínas fluorescentes que serían activadas por la reparación de modo que se pudiera cortar el ADN de maneras específicas y ver a partir del color resultante qué había hecho la reparación. También analizó todas las interacciones de proteínas que tuvieron lugar.
Estos experimentos revelaron que CYREN se adhiere directamente a Ku para inhibir la vía rápida dependiendo de la sincronización (antes o después de copiar el ADN) y el tipo de ruptura del ADN (por ejemplo, liso versus dentado). Su actividad puede incluso afinar la proporción de reparaciones rápidas frente a lentas.
"Nuestro estudio demuestra que CYREN es un importante regulador de la elección del camino de reparación del ADN --subraya Karlseder--. El trabajo también señala la posibilidad emocionante de potencialmente introducir daño en el ADN de las células de cáncer y el uso de CYREN para evitar que se hagan reparaciones".
