Publicado 21/01/2021 07:34CET

Identifican un nuevo trastorno genético que afecta el cerebro y el esqueleto craneofacial

Una comparación de los cromosomas Y en ocho hombres africanos y ocho europeos disipa la noción común de que los genes Y en su mayoría no tienen importancia y que el cromosoma está destinado a disminuir y desaparecer. Esta investigación, publicada este jue
Una comparación de los cromosomas Y en ocho hombres africanos y ocho europeos disipa la noción común de que los genes Y en su mayoría no tienen importancia y que el cromosoma está destinado a disminuir y desaparecer. Esta investigación, publicada este jue - FLICKER/DANI P.L. - Archivo

MADRID, 21 Ene. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos han descubierto un nuevo trastorno genético caracterizado por retrasos en el desarrollo y malformaciones del cerebro, corazón y rasgos faciales, según publican en la revista 'Science Advances'.

Denominado síndrome de defectos embrionarios inducidos por deubiquitilación específica de ligamiento (LINKED, por sus siglas en inglés), es causado por una versión mutada del gen OTUD5, que interfiere con pasos moleculares clave en el desarrollo del embrión.

Los hallazgos indican que la vía recientemente identificada puede ser esencial para el desarrollo humano y también puede ser la base de otros trastornos que están presentes al nacer. La información ayudará a los científicos a comprender mejor estas enfermedades, tanto comunes como raras, y mejorará la atención al paciente.

"Nuestro descubrimiento de la vía del desarrollo neurológico desregulado que subyace al síndrome LINKED solo fue posible a través del trabajo en equipo de genetistas, biólogos del desarrollo y bioquímicos de los NIH --resalta Achim Werner, investigador del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR) y autor principal--. Esta colaboración brindó la oportunidad de identificar la probable causa genética de la enfermedad y luego dar un paso más para definir con precisión la secuencia de eventos celulares que se alteran para causar la enfermedad".

El proyecto comenzó cuando se le preguntó a David B. Beck, miembro clínico del laboratorio de Dan Kastner, en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y coprimer autor para consultar a un bebé varón que había nacido con defectos de nacimiento graves que incluían anomalías del cerebro, esqueleto craneofacial, corazón y tracto urinario.

Un examen en profundidad de los genomas de hermanos y miembros de la familia, combinado con análisis de bioinformática genética, reveló una mutación en el gen OTUD5 como la causa probable de la afección. A través del contacto con otros investigadores que trabajan en problemas similares, Beck encontró siete hombres adicionales de entre 1 y 14 años de edad que compartían síntomas con el primer paciente y tenían mutaciones variables en el gen OTUD5.

El gen contiene instrucciones para producir la enzima OTUD5, que participa en la ubiquitilación, un proceso que altera molecularmente una proteína para cambiar su función. La ubiquitilación juega un papel en el gobierno del destino celular, donde se instruye a las células madre para que se conviertan en tipos celulares específicos en las primeras etapas del desarrollo del embrión.

"Basándome en la evidencia genética, estaba bastante seguro de que las mutaciones de OTUD5 causaban la enfermedad, pero no entendía cómo esta enzima, cuando mutaba, provocaba los síntomas observados en nuestros pacientes --señala Beck--. Por esta razón, buscamos trabajar con el grupo del Dr. Werner, que se especializa en el uso de la bioquímica para comprender las funciones de enzimas como OTUD5".

Para empezar, el equipo de los NIH examinó células tomadas de muestras de pacientes, que fueron procesadas en el Centro Clínico de los NIH. Normalmente, OTUD5 edita o elimina las etiquetas moleculares de determinadas proteínas (sustratos) para regular su función. Pero en células de pacientes con mutaciones OTUD5 esta actividad se vio afectada.

Utilizando un método para devolver las células humanas maduras al estado de células madre de las células embrionarias, los científicos descubrieron que las mutaciones de la OTUD5 estaban vinculadas a anomalías en el desarrollo de las células de la cresta neural, que dan lugar a tejidos del esqueleto craneofacial, y de los precursores neurales, células que finalmente dan lugar al cerebro y la médula espinal.

En experimentos adicionales, el equipo descubrió que la enzima OTUD5 actúa sobre un puñado de sustratos de proteínas llamados remodeladores de cromatina. Esta clase de proteínas altera físicamente las cadenas de ADN apretadas en el núcleo de una célula para hacer que ciertos genes sean más accesibles para su activación o expresión.

Con la ayuda de colaboradores dirigidos por el Dr. Pedro Rocha, investigador del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD), el equipo descubrió que los remodeladores de cromatina a los que apunta la OTUD5 ayudan a mejorar la expresión de los genes que controlan el destino celular de los precursores neurales durante el desarrollo del embrión.

En conjunto, concluyeron los investigadores, OTUD5 normalmente evita que estos remodeladores de cromatina sean etiquetados para su destrucción. Pero cuando se muta OTUD5, se pierde su función protectora y se destruyen los remodeladores de cromatina, lo que lleva a un desarrollo anormal de precursores neurales y células de la cresta neural. En última instancia, estos cambios pueden provocar algunos de los defectos de nacimiento que se observan en los pacientes LINKED.

"Varios de los remodeladores de cromatina con los que interactúa OTUD5 están mutados en los síndromes de Coffin Siris y Cornelia de Lange, que tienen características clínicamente superpuestas con el síndrome LINKED --señala Werner--. Esto sugiere que el mecanismo que descubrimos es parte de una vía de desarrollo común que, cuando muta en varios puntos, conducirá a un espectro de enfermedades".

"Nos sorprendió descubrir que OTUD5 provoca sus efectos a través de múltiples sustratos relacionados funcionalmente, lo que revela un nuevo principio de señalización celular durante el desarrollo embrionario temprano --recuerda Mohammed A. Basar, becario postdoctoral en el laboratorio de Werner y co-primer autor del estudio--. Estos hallazgos nos llevan a creer que OTUD5 puede tener efectos de mayor alcance más allá de los identificados en pacientes LINKED".

En el trabajo futuro, el equipo de Werner planea investigar más a fondo el papel que desempeñan OTUD5 y enzimas similares en el desarrollo. Los investigadores esperan que el estudio pueda servir como marco de referencia para desentrañar las causas de otras enfermedades no diagnosticadas y, en última instancia, ayudar a los médicos a evaluar y atender mejor a los pacientes.

"Finalmente podemos brindarles un diagnóstico a las familias, poniendo fin a lo que a menudo es una búsqueda larga y agotadora de respuestas", destaca Beck.