Publicado 03/09/2021 07:04CET

Identifican un nuevo tipo de célula que hace que los supervivientes de la sepsis sean más susceptibles a las infecciones

Archivo - El Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla ha puesto en marcha el 'Código Sepsis'
Archivo - El Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla ha puesto en marcha el 'Código Sepsis' - EUROPA PRESS/HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO - Archivo

MADRID, 3 Sep. (EUROPA PRESS) -

Investigadores brasileños han descubierto que un nuevo tipo de célula que hace que muchos pacientes que han sobrevivido a una sepsis sufren un importante descenso de la inmunidad que se prolonga durante años tras recibir el alta hospitalaria, según publican en la revista 'Immunity'.

Entre los pacientes que evolucionan a la forma grave de la enfermedad, el 40% muere, y los supervivientes suelen sufrir complicaciones cardiovasculares y neurológicas, así como una importante disminución de la inmunidad que se prolonga durante años tras recibir el alta hospitalaria.

"Los estudios sugieren que los supervivientes de la sepsis se enfrentan a un riesgo siete veces mayor de desarrollar infecciones graves que los individuos que nunca han tenido la enfermedad. Son susceptibles incluso a patógenos oportunistas que no suelen causar enfermedades en personas sanas. Estamos empezando a entender por qué ocurre esto", explica José Carlos Farias Alves Filho, profesor de la Universidad de São Paulo (USP).

La sepsis, también conocida como infección generalizada o septicemia, es en realidad una inflamación sistémica desencadenada a menudo por una infección localizada que se descontrola. La respuesta inmunitaria del cuerpo al patógeno, que puede ser una bacteria, un hongo o incluso un virus como el SARS-CoV-2, produce cantidades excesivas de sustancias inflamatorias que dañan el organismo. Las formas más graves de sepsis pueden causar lesiones en órganos vitales, baja presión arterial y, en última instancia, una forma de insuficiencia circulatoria aguda conocida como shock séptico.

Para entender cómo esto conduce a la inmunosupresión, Alves Filho y su grupo realizaron experimentos con ratones y células inmunitarias aisladas de la sangre de pacientes sépticos. La investigación fue dirigida por Daniele Carvalho Bernardo Nascimento, con una beca postdoctoral de la Fundación de Investigación de São Paulo - FAPESP.

"En pocas palabras, nuestros hallazgos muestran que la sepsis induce la proliferación de una subpoblación de linfocitos B que expresan grandes cantidades de CD39, una enzima que descompone el ATP (trifosfato de adenosina, la principal fuente de energía para los procesos celulares) para liberar adenosina en el torrente sanguíneo --explica Alves Filho--. El aumento del nivel de adenosina en la sangre reduce la actividad de los macrófagos, las células de defensa que fagocitan bacterias, hongos y otras amenazas potenciales para el organismo".

Investigaciones anteriores ya habían descubierto que los niveles de adenosina aumentan en las fases iniciales de la sepsis y que esto tiene un efecto inmunosupresor. La adenosina se une a un receptor llamado A2aR en la superficie de los macrófagos, induciendo la producción de interleucina-10 (IL-10), una molécula con acción antiinflamatoria.

La novedad de este estudio es la demostración de que la adenosina desempeña un papel clave en el desarrollo de la inmunosupresión posterior a la sepsis y que un tipo específico de células es la fuente de la adenosina adicional que se encuentra en la sangre de los animales y los seres humanos sépticos.

"Todas las células del sistema inmunitario expresan CD39 en distintos niveles, pero descubrimos que una subclase de linfocitos B llamada plasmablastos produce grandes cantidades de esta enzima --explica Alves Filho--. Vimos que los plasmablastos proliferaban fuertemente después de la sepsis y sufrían una reprogramación metabólica. Empezaron a consumir más glucosa y, por tanto, a producir más ATP. Al mismo tiempo, expresaban grandes cantidades de la enzima [CD39] responsable de hidrolizar el ATP y liberar adenosina. Es como si los soldados pudieran producir su propia munición".

Para inducir una sepsis grave en ratones, los científicos utilizaron un modelo conocido como ligadura y punción cecal (CLP), que consiste en la perforación del ciego (el inicio del intestino grueso) para permitir la liberación de material fecal y bacterias en la cavidad peritoneal. El procedimiento simula lo que ocurre en un paciente con apendicitis supurativa.

Los ratones que sobrevivieron a la sepsis fueron monitorizados durante 90 días y se comprobó que eran muy susceptibles a los patógenos oportunistas durante todo el periodo. Ninguno de los animales expuestos a la bacteria 'Legionella pneumophila' sobrevivió. Sólo el 20% sobrevivió a la exposición al hongo 'Aspergillus fumigatus'.

Para confirmar la importancia de la adenosina en la inmunosupresión posterior a la sepsis, realizaron experimentos con fármacos que inhiben el CD39 o el receptor de adenosina A2A. Los supervivientes se elevaron al 60% de los "tratados" de esta manera antes de la exposición a los patógenos oportunistas. Cuando el mismo experimento se realizó con animales modificados genéticamente para que no expresaran CD39 o A2aR, la tasa de supervivencia fue del 70%.

El análisis de muestras de sangre de pacientes sépticos ingresados en el hospital general y docente de la FMRP-USP (Hospital de Clínicas) demostró que cuanto peor era su estado, mayor era el nivel de adenosina en la sangre y el nivel de plasmoblastos que expresaban CD39.

Se realizaron otras pruebas en ratones para dilucidar el mecanismo de inmunosupresión paso a paso. En un experimento, se administró a los animales sanos una infusión de plasmablastos aislados de animales sépticos, volviéndose así susceptibles a los patógenos oportunistas.

También se realizó un experimento similar con células humanas. Se incubaron macrófagos aislados de sujetos sanos con plasmoblastos de pacientes sépticos y con una bacteria oportunista. Debido a la acción de la adenosina, las células de defensa fueron incapaces de eliminar el microorganismo.

Los mecanismos por los que la sepsis provoca la proliferación de los linfocitos B que producen el CD39 son todavía poco conocidos. Los investigadores también tienen previsto averiguar si los niveles de adenosina en el torrente sanguíneo de los pacientes que sobreviven a una sepsis grave se mantienen elevados durante mucho tiempo, como ocurre en los ratones.

En un estudio anterior, recogido en un artículo publicado en 'Nature Communications' en 2017, el grupo dirigido por Alves Filho demostró que la sepsis desencadena la proliferación de otro tipo de células inmunosupresoras conocidas como células T reguladoras (Tregs).

"Ya habíamos demostrado que la sepsis desencadena un aumento de Tregs que se correlaciona con los niveles de IL-10. En este estudio, demostramos que la adenosina producida por los plasmoblastos es un mediador que conduce a la producción de IL-10 por parte de los macrófagos en los supervivientes de la sepsis --explica Nascimento--. Así que estos dos estudios se conectan: los plasmablastos inducen la producción de IL-10 por parte de los macrófagos, lo que a su vez puede promover un aumento de las Tregs y hacer que el paciente esté aún más inmunodeprimido".

La identificación de este nuevo mecanismo debería facilitar la búsqueda de intervenciones capaces de combatir la inmunosupresión. "Creemos que si conseguimos inhibir el crecimiento de los plasmablastos, podremos reducir la inmunosupresión y, por tanto, aumentar la esperanza de vida de los supervivientes de la sepsis", concluye.

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