Parkinson - COMUNIDAD DE MADRID
MADRID, 6 Mar. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Hospital Fundación Alcorcón, junto a otras instituciones científicas nacionales, han identificado una nueva variante en el gen LRRK2 que altera un mecanismo clave implicado en la enfermedad de Parkinson.
Este hallazgo, identificado en una familia con varios miembros afectados, contribuye a esclarecer los mecanismos que conducen a la degeneración neuronal característica del trastorno, ha destacado el Gobierno regional en un comunicado.
La investigación se inició con el estudio neuropatológico de un primer caso, una paciente de Móstoles, en seguimiento en la consulta de Parkinson del Hospital Fundación Alcorcón, que donó su cerebro al Banco de Cerebros del hospital.
Las características específicas de su análisis llevaron al equipo investigador a estudiar la presencia de posibles variantes patógenicas --generadoras de la enfermedad-- en los pacientes.
La investigación permitió detectar la existencia de una doble mutación --denominada p.[Leu119Pro;Leu488Pro]-- localizada en el dominio concreto de la proteína LRRK2. Esta combinación de variantes genéticas no había sido descrita previamente en bases de datos.
Esta nueva publicación indica que la nueva variante incrementa de forma específica la unión de LRRK2 a otra proteína, denominada RAB8A. Según los investigadores, esto sugiere que el mecanismo patológico no se debe solo a un aumento general de actividad, sino a alteraciones selectivas en rutas celulares concretas, lo que abre nuevas preguntas sobre cómo diferentes variantes de LRRK2 provocan patrones distintos de enfermedad.
Para su desarrollo, el estudio utilizó secuenciación genética en varios miembros de la familia afectada; modelos estructurales analizados mediante sistemas informáticos, que mostraron que la variante altera la estabilidad y la forma de la proteína LRRK2; experimentos celulares, donde se observó un aumento claro en la interacción entre LRRK2 mutada y RAB8A. Este enfoque multidisciplinar refuerza la hipótesis de que determinadas mutaciones de LRRK2 alteran la biología de los RAB de forma muy concreta.
El descubrimiento ayuda a entender qué mutaciones deberían priorizarse en futuros ensayos dirigidos a LRRK2, refuerza la necesidad de identificar variantes con efectos específicos sobre distintas proteínas RAB, y destaca la importancia de incorporar la genética familiar en la medicina personalizada del Parkinson.
El estudio mostró también que varios familiares con enfermedad de Parkinson presentaban la misma mutación, así cómo algunos familiares jóvenes asintomáticos. Además, en varios miembros se detectó una mutación estructural adicional en el gen GBA1, un factor de riesgo en la enfermedad de Parkinson
En un artículo publicado en la revista científica internacional de alto impacto 'NPJ Parkinson's Disease', los autores reportan el estudio clínico, anatomopatológico, genético y fisiopatológico de la familia y de las variantes genéticas encontradas.
Además, investigadores del Barcelona Supercomputing Center, Nostrum Biodiscovery, describieron en este trabajo los efectos de las variantes en la afinidad de LRRK2 por otras proteínas.
RELEVANCIA INTERNACIONAL DEL HALLAZGO
La descripción de la nueva variante p.[Leu119Pro;Leu488Pro] y su impacto sobre la vía de la proteína LRRK2-RAB8A aporta una pieza valiosa a la comprensión del Parkinson hereditario y contribuye a la hoja de ruta internacional hacia tratamientos de precisión que actúen sobre los mecanismos moleculares reales de la enfermedad, según han destacado desde el Gobierno madrileño.
La primera firmante del artículo es la doctora Lydia Vela, jefa de Servicio de Neurología del Hospital Fundación Alcorcón. Participa, asimismo, la doctora Carmen Guerrero, del Servicio de Anatomía Patológica del mismo hospital. El grupo de la doctora Janet Hoenicka, del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu y del CIBERER, fue quien detectó la existencia de esa doble mutación localizada en el dominio concreto de la proteína LRRK2.
A raíz de la difusión de este hallazgo, investigadores de la University of Dundee, Escocia, liderados por el doctor Darío Alesi, visitaron recientemente el Laboratorio de Apoyo a la Investigación del Hospital Fundación Alcorcón para trabajar con muestras de sangre y orina en 14 miembros de esta familia, y continuar la línea de investigación.
El trabajo se llevó a cabo con el apoyo del Laboratorio Central. El doctor Alesi, la doctora Vela y la doctora Hoenicka entrevistaron a todos los familiares.
