MADRID 1 Mar. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP), en Estados Unidos, han identificado variantes de una molécula chaperona que optimiza la unión y presentación de antígenos extraños en toda la población humana, lo que podría abrir la puerta a numerosas aplicaciones en las que una presentación robusta al sistema inmunitario es importante, incluyendo la terapia celular y la inmunización, según publican en la revista 'Science Advances'.
Las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) se encuentran en la superficie de las células de todos los vertebrados mandibulados y desempeñan un papel esencial en el sistema inmunitario.
El MHC-I muestra fragmentos peptídicos de proteínas del interior de la célula en la superficie celular, "presentándolos" eficazmente al sistema inmunitario, que está constantemente escaneando el organismo en busca de antígenos extraños o tóxicos. Cuando se identifican péptidos extraños, desencadenan una cascada que permite a las células T citotóxicas eliminar a los intrusos.
Para que un péptido se presente al sistema inmunitario, debe cargarse en una proteína MHC-I plegada. Varias moléculas facilitan este proceso, entre ellas las proteínas conocidas como chaperonas moleculares, que ayudan al plegamiento del MHC-I. La tapasina y una molécula similar conocida como TAPBPR son chaperonas moleculares que facilitan el plegamiento del MHC-I y la carga del péptido.
Dado que TAPBR funciona de forma independiente fuera del complejo de carga de péptidos, resulta muy adecuado para aplicaciones clínicas que impliquen el intercambio de péptidos, como la carga de péptidos inmunogénicos en moléculas MHC-I y la generación de bibliotecas para detectar células T que reconozcan péptidos o antígenos de células infectadas o cancerosas.
Sin embargo, hasta ahora el intercambio de péptidos mediado por TAPBPR sólo ha funcionado para un conjunto limitado de alotipos comunes del MHC-I humano, conocido como antígeno leucocitario humano (HLA), lo que ha limitado un uso más amplio de estas tecnologías en aplicaciones biomédicas.
Con el tiempo, los subtipos de HLA, que incluyen HLA-A, HLA-B y HLA-C, han evolucionado de tal manera que no todos los alelos interactúan igual de bien con TAPBPR. Esto ha supuesto un obstáculo a la hora de desarrollar y mejorar terapias novedosas con la ayuda de chaperonas moleculares, ya que algunos alotipos HLA no interactúan con estas moléculas.
Para resolver este problema, los investigadores del CHOP analizaron tres proteínas TAPBPR diferentes: una de humanos, otra de pollos y otra de ratones. Descubrieron que, a diferencia de la TAPBPR humana, la TAPBPR de pollo coevolucionó con sus genes de clase I, de modo que mantiene una alta afinidad entre todos los alotipos MHC-I.
En su análisis, descubrieron que la TAPBPR de pollo era capaz de reaccionar con múltiples alotipos HLA, muchos de los cuales no eran capaces de unirse a la TAPBPR humana. También demostraron que el TAPBPR estabiliza el surco vacío del MHC-I en una conformación "abierta", aumentando su afinidad por la carga de péptidos.
Simultáneamente, en estrecha colaboración con investigadores de la Universidad de Illinois dirigidos por el doctor Erik Procko, el equipo de investigación utilizó un profundo escaneo mutacional para caracterizar los efectos de cientos de mutaciones puntuales en la TAPBPR humana y halló una variante que imita la secuencia del pollo. Al igual que la TAPBPR de pollo, esta variante mejoraba el intercambio de péptidos en una amplia gama de tipos de HLA.
"Aunque la naturaleza altamente polimórfica de las moléculas MHC-I dificulta la ingeniería de chaperonas 'universales', nuestro equipo de investigación demostró que tanto un ortólogo de pollo de TAPBPR como una variante humana con pequeños ajustes podían mejorar el intercambio de péptidos en múltiples HLA relevantes para la enfermedad", señala el autor principal Nikolaos G. Sgourakis, Profesor Asociado en el Centro de Medicina Computacional y Genómica del Hospital Infantil de Filadelfia.
"Estos ortólogos de TAPBPR podrían utilizarse en diversos entornos inmunoterapéuticos contra el cáncer para reducir el repertorio de péptidos y aumentar la inmunogenicidada-- --continúa--. Los conocimientos adquiridos en nuestros estudios pueden guiar el diseño de variantes de TAPBPR con especificidad HLA y eficacia catalítica adaptadas para aplicaciones de intercambio de péptidos tanto in vitro como in vivo".
