Archivo - Cancer de colon - GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO / PETERSCHREIBER.MEDIA
MADRID, 5 Jun. (EUROPA PRESS) -
Los tumores colorrectales suelen encontrar múltiples maneras de sobrevivir al tratamiento, incluyendo mutaciones genéticas adicionales y la activación de vías celulares típicamente asociadas con la inflamación y la regeneración, según un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine y el MD Anderson Cancer Center (Estados Unidos).
Los autores exponen en 'Cancer Cell' que dirigirse a este proceso inflamatorio específico del tumor podría mejorar la eficacia de algunas terapias contra el cáncer y prevenir la resistencia a los fármacos.
Casi la mitad de los pacientes con cáncer colorrectal presentan una mutación en el gen KRAS que provoca que las células normales crezcan y se dividan de forma descontrolada, formando tumores. Los inhibidores de KRAS se unen a las proteínas KRAS mutadas, inactivándolas y deteniendo la división celular descontrolada que impulsa el crecimiento tumoral en el cáncer de colon. El trabajo demostró que los tumores tratados con fármacos inhibidores de KRAS pueden evitar la muerte al desencadenar cambios celulares asociados a la inflamación.
“Observamos muchos cambios genéticos en los tumores de pacientes sometidos a tratamiento, pero también vemos respuestas adaptativas no genéticas en tumores resistentes a los fármacos”, asegura Lukas Dow, profesor de bioquímica en medicina en Weill Cornell, quien
dirigió el estudio. “Los cambios genéticos suelen producirse solo en un pequeño subconjunto de células, pero la respuesta adaptativa inflamatoria es más general. Cuando inhibimos ese proceso en modelos preclínicos, se desarrolla menos resistencia a los fármacos”.
Los coautores principales, el doctor Salvador Alonso , actualmente profesor asistente de oncología médica gastrointestinal en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, y Kevan Chu, estudiante de posgrado en el laboratorio de Dow, ayudaron a dirigir el estudio en colaboración con la Dra. Rona Yaeger en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.
MECANISMOS DE SUPERVIVENCIA TUMORAL
Para comprender cómo los tumores evaden los efectos de los inhibidores de KRAS, los investigadores analizaron mutaciones y la expresión génica en muestras de biopsia de colon de pacientes, tomadas antes, durante y después del tratamiento.
“Queríamos entender con exactitud cómo los tumores escapan a estos fármacos para poder anticiparnos a ellos. Lo que encontramos fue más complejo (y más instructivo) de lo que habíamos previsto”, explica Salvador Alonso, actualmente profesor asistente de oncología médica gastrointestinal en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (Estados Unidos).
El equipo descubrió que, si bien algunos tumores resistentes presentaban copias adicionales de KRAS, la propia diana del fármaco, las mutaciones adquiridas eran poco frecuentes. Curiosamente, algunos tumores presentaban tanto cambios genéticos como no genéticos, lo que subraya la dificultad de identificar y abordar las causas del fracaso del tratamiento.
Los cambios genéticos son alteraciones en la secuencia de ADN, el "manual de instrucciones" biológico del organismo. Los cambios no genéticos afectan a la forma en que se utilizan esas instrucciones sin modificar el código de ADN subyacente.
Dado que las mutaciones genéticas no eran la causa principal, el equipo examinó mecanismos no genéticos que podrían ayudar a los tumores a adaptarse a los inhibidores de KRAS. Al analizar cientos de miles de células individuales en cortes de tumores, los investigadores encontraron cambios consistentes en la expresión génica durante una fase temprana del tratamiento.
En particular, los transcritos relacionados con la inflamación aumentaron en las células malignas del tumor durante la fase inicial del tratamiento y luego disminuyeron con frecuencia tras el desarrollo de la resistencia.
A continuación, los investigadores analizaron si las células inmunitarias reclutadas en el sitio del tumor para combatir el cáncer podían causar el aumento de factores inflamatorios, o si las propias células cancerosas eran las responsables. Realizaron experimentos con organoides, que son células colorrectales malignas cultivadas en una matriz tridimensional en una placa de cultivo y no expuestas a otras células. Los investigadores observaron el mismo aumento en la expresión de genes relacionados con la inflamación poco después del tratamiento.
Cuando bloquearon estas señales inflamatorias en organoides tratados con inhibidores de KRAS, observaron una menor resistencia al fármaco. Este resultado sugiere que el fármaco induce cambios en las células tumorales que, en última instancia, contribuyen a la aparición de resistencia a dicho fármaco.
Los investigadores analizaron fármacos que inhiben las quinasas implicadas en la señalización de la inflamación e identificaron la TBK1 como una diana prometedora. Al combinar un inhibidor de la TBK1 con un inhibidor de la KRAS en modelos tumorales derivados de pacientes, el crecimiento de las células cancerosas se ralentizó significativamente en comparación con el tratamiento con cada fármaco por separado. Es importante destacar que el equipo demostró que la señal inflamatoria de la TBK1 se origina dentro de las células tumorales, por lo que su inhibición puede interrumpir la alarma interna del cáncer en lugar de suprimir de forma generalizada las defensas inmunitarias del paciente.
“En lugar de interferir con el sistema inmunitario en general, creemos que bloquear selectivamente el desencadenante inflamatorio inducido por el fármaco podría evitar que las células tumorales se adapten al tratamiento y ayudar a mejorar los resultados con los inhibidores de KRAS”, concluyen los investigadores.
