MADRID 28 Nov. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores han identificado un mecanismo por el cual las células madre, pueden diferenciarse para sustituir a las células muertas y dañadas, deciden en qué tipo de célula convertirse en una situación determinada. Utilizando organoides intestinales, identificaron un nuevo gen, Daam1, que desempeña un papel esencial, activando el desarrollo de células secretoras en el intestino, según publican en la revista 'Science Advances'.
Este descubrimiento, realizado por científicos del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Cienciasel grupo (IMBA) y el Instituto de Ciencias Básicas de Corea del Sur, dirigidos por Bon-Kyoung Koo, abre nuevas perspectivas en la investigación del cáncer.
El cuerpo, como los coches, para seguir funcionando necesita revisiones y reparaciones periódicas, en las que las células dañadas o muertas deben ser sustituidas para que los órganos sigan funcionando. Esta sustitución se produce gracias a las células madre adultas residentes en los tejidos. A diferencia de las células madre embrionarias, que pueden formar cualquier tipo de célula del cuerpo, las células madre adultas sólo formarán los tipos celulares que se encuentran en el tejido al que pertenecen.
La pregunta es cómo saben las células madre específicas de un tejido a qué tipo celular deben dar lugar. Gabriele Colozza, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Bon-Kyoung Koo en el IMBA y actual directora del Centro de Ingeniería Genómica del Instituto de Ciencias Básicas de Corea del Sur, decidió investigar esta cuestión utilizando células madre intestinales.
"En nuestros intestinos, las células están expuestas a condiciones extremas", explica Colozza. El desgaste mecánico, pero también las enzimas digestivas y los distintos valores de pH afectan a las células intestinales. A su vez, las células madre de la mucosa intestinal se diferencian para formar nuevas células intestinales.
"Hay que sustituir las células dañadas, pero se trata de un delicado equilibrio entre la renovación de las células madre y la diferenciación en otros tipos celulares --prosigue--: la proliferación incontrolada de células madre puede dar lugar a la formación de tumores; por otro lado, si se diferencian demasiadas células madre, el tejido se quedará sin células madre y, en última instancia, será incapaz de autorrenovarse".
Este equilibrio se ajusta delicadamente mediante vías de señalización y circuitos de retroalimentación, que permiten a las células comunicarse entre sí. Una vía importante es la denominada Wnt. La vía Wnt es conocida por su papel en el desarrollo embrionario y, si no se controla, una vía Wnt hiperactiva puede provocar una división celular excesiva y la formación de tumores.
Un conocido antagonista de la señalización Wnt, que mantiene a Wnt bajo control, es Rnf43, identificado originalmente por Bon-Kyoung Koo. Antes de este estudio, se sabía que Rnf43 se dirigía al receptor Wnt Frizzled y lo marcaba para su degradación. "Queríamos saber cómo funciona Rnf43 y también qué, a su vez, controla a Rnf43 y le ayuda a regular la señalización Wnt", explica. Por investigaciones anteriores, los científicos sabían que Rnf43 por sí solo no bastaba para degradar el receptor Wnt Frizzled, que se encuentra en la membrana plasmática. "En nuestro proyecto, utilizamos ensayos bioquímicos para identificar qué proteínas interactúan con Rnf43", añade. Un socio clave de Rnf43 resultó ser la proteína Daam1.
Para entender cómo Daam1 regula Rnf43 y afecta a los tejidos en los que actúa, Colozza recurrió a los organoides intestinales. "Descubrimos que Daam1 es necesaria para que Rnf43 esté activa y regule la señalización Wnt. Otros trabajos en células demostraron que Rnf43 necesita a Daam1 para trasladar el receptor Wnt Frizzled a unas vesículas llamadas endosomas. Desde los endosomas, Frizzled se traslada a los lisosomas, donde se degrada, lo que reduce la señalización Wnt", añade Colozza.
Los organoides intestinales son cultivos celulares tridimensionales obtenidos a partir de células madre intestinales adultas, lo que permite a los investigadores imitar la mucosa intestinal. Para Colozza, los organoides fueron una oportunidad para comprender cómo Rnf43 y Daam1 afectan al delicado equilibrio de la renovación y diferenciación de las células madre en el intestino. "Descubrimos que cuando eliminamos Rnf43 o Daam1, los organoides crecen hasta convertirse en estructuras tumorales. Estos organoides tumorales siguen creciendo aunque les retiremos los factores de crecimiento de los que suelen depender, como la R-espondina".
Cuando Colozza comprobó este resultado en tejido de ratón, los investigadores se llevaron una sorpresa. "Cuando faltaba Rnf43, crecían tumores en los intestinos, como era de esperar, pero cuando faltaba Daam1, no crecían tumores. "Esta sorprendente diferencia nos dejó perplejos: ¿cómo es posible que la pérdida de factores de la misma vía, que se comportan de forma similar en los organoides, conduzca a resultados tan diferentes?", recuerda.
Observando detenidamente los intestinos, Colozza vio que los intestinos carentes de Rnf43 estaban llenos de un tipo específico de células secretoras, las células de Paneth. En cambio, los intestinos que carecían de Daam1 no contenían células de Paneth adicionales. Las células de Paneth secretan factores de crecimiento, como Wnt, que estimulan la división celular. "Daam1 es necesaria para la formación eficaz de las células de Paneth. Cuando Daam1 está activo, las células madre se diferencian para formar células de Paneth. Cuando Daam1 no está activa, las células madre se diferencian en otro tipo celular", apunta.
Este vínculo entre los resultados moleculares y las células de Paneth explica la desconcertante diferencia entre los intestinos y los organoides. "En el cultivo de organoides, los científicos aportamos factores de crecimiento, por lo que el knockout tanto de Rnf43 como de Daam1 conduce a organoides similares a tumores. Pero en el intestino no hay un pequeño científico que proporcione factores de crecimiento.
En su lugar, las células de Paneth proporcionan factores de crecimiento, como Wnt, y crean las condiciones adecuadas para que las células madre sobrevivan y se dividan. Cuando faltan células Paneth --por ejemplo, cuando Daam1 no está activo para impulsar a las células a convertirse en células Paneth--, las células madre no se dividen mucho. Pero cuando hay demasiadas células Paneth --como en los intestinos que carecen de Rnf43-- el exceso de factores de crecimiento puede contribuir a la formación de tumores".
El estudio de Colozza y sus colegas es la primera prueba genética de que Daam1, un miembro de la vía Wnt no canónica, es importante para especificar las células de Paneth, e interviene directamente en el desarrollo de esta crucial célula secretora. Los resultados también arrojan luz sobre la importancia del nicho de células madre. "Demostramos que las células tumorales modifican su microentorno e influyen en su entorno de apoyo para poder crecer mejor", concluyen.
