MADRID, 30 Mar. (EUROPA PRESS) -
Científicos de la Universidad de Columbia han brindado nuevos conocimientos sobre cómo las mutaciones en un gen llamado TBK1 causan esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según publican en la revista 'Neuron'.
Los investigadores ha descubierto que las mutaciones asociadas a la ELA en TBK1 pueden tener efectos tanto positivos como negativos en la progresión de la enfermedad en ratones genéticamente modificados para tener síntomas similares a los de esta enfermedad degenerativa.
Estos hallazgos proporcionan conocimientos genéticos y mecanicistas que podrían conducir a estrategias novedosas para el desarrollo de tratamientos para la ELA.
"Uno de los mayores desafíos para encontrar una cura para la ELA es utilizar datos genéticos para comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad", explica el autor principal del estudio, Tom Maniatis, investigador principal del Instituto de Comportamiento Mental Cerebro Mortimer B. Zuckerman de Columbia.
"Por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas como la ELA involucran múltiples tipos de células que cambian constantemente a medida que la enfermedad progresa, por lo que un medicamento que es beneficioso en las primeras etapas de la enfermedad podría ser perjudicial en momentos posteriores --añade Maniatis, profesor de bioquímica en Columbia--. Nuestro estudio proporciona una idea de la compleja relación entre la genética de la ELA y sus mecanismos, y destaca el desafío en el desarrollo de medicamentos seguros y efectivos para tratar la enfermedad".
La ELA es una enfermedad de la médula espinal, que puede desencadenarse por la acumulación de proteínas mal plegadas en las neuronas motoras, las células nerviosas de la médula espinal que impulsan el movimiento.
El gen TBK1 humano es uno de los más de 25 genes que se ha demostrado que están asociados o causan ELA cuando portan una mutación. TBK1 es un jugador central en múltiples funciones celulares, incluida la autofagia, un proceso que elimina proteínas mal plegadas, fragmentos dañados de células y patógenos bacterianos. TBK1 también se requiere para la respuesta de interferón antimicrobiano, que protege a las células de infecciones bacterianas y virales.
"TBK1 ayuda a las células a eliminar grupos de proteínas mal plegadas y defiende al cuerpo contra virus y bacterias invasoras --señala Valeria Gerbino, científica investigadora asociada en el laboratorio de Maniatis y autora principal del artículo--. Y debido a que las personas con ciertas mutaciones en TBK1 tienen ELA, queríamos desarrollar una comprensión profunda y mecanicista de cómo estas mutaciones afectan las funciones celulares en la médula espinal durante el curso de la enfermedad".
Trabajando en asociación con The Jackson Laboratory, los doctores Maniatis y Gerbino insertaron mutaciones TBK1 causantes de ELA en ratones. Estos ratones no mostraron signos de enfermedad de la neurona motora.
"Esto no fue sorprendente, ya que solo algunas de las muchas mutaciones humanas de la ELA probadas hasta ahora en ratones por otros investigadores han resultado en la enfermedad de las neuronas motoras", añade Maniatis, quien también es director de la Iniciativa de Medicina de Precisión de Columbia.
En un intento por superar este problema, los investigadores insertaron mutaciones TBK1 en un modelo de ELA de ratón ya establecido: el ratón SOD1. El doctor Gerbino y sus colaboradores en el Instituto Zuckerman rastrearon la progresión de la enfermedad en estos ratones.
Estos nuevos ratones mostraron diferencias sorprendentes en la progresión de la enfermedad en comparación con los ratones que solo tienen las mutaciones SOD1. Específicamente, el inicio de la enfermedad comenzó antes.
"Descubrimos que los ratones que tenían mutaciones SOD1 y TBK1 experimentaron anormalidades de movimiento más tempranas en comparación con los que solo tenían mutaciones SOD1 --añade Gerbino--. Un examen más detallado de los ratones también reveló daño a las neuronas motoras y la pérdida de conexiones musculares antes de lo esperado".
Para seguir investigando este fenómeno, los científicos examinaron otro grupo de ratones SOD1 ELA, en el que el gen TBK1 se eliminó solo en las neuronas motoras, y no en otras células de la médula espinal. El equipo descubrió que la ausencia de actividad TBK1 solo en neuronas motoras condujo a la pérdida de autofagia en estas células.
Esta pérdida condujo a un aumento en la acumulación de proteínas dañinas, la muerte prematura de las neuronas motoras y la pérdida de las conexiones neuronas-músculos. Estas observaciones demostraron que el inicio temprano de la enfermedad fue una consecuencia de la pérdida de TBK1 en las neuronas motoras.
Paradójicamente, sin embargo, la progresión de la enfermedad se desaceleró más tarde en la enfermedad, y los ratones con pérdida de función TBK1 en todas las células vivieron un 25 por ciento más que los ratones que solo tenían SOD1, así como aquellos ratones para los que el gen TBK1 se eliminó solo en las neuronas motoras.
Luego, el equipo investigó con precisión cómo las mutaciones TBK1 influyeron en otras células de la médula espinal. Los investigadores descubrieron que la respuesta al interferón se suprimía en las células gliales, a saber, los astrocitos y la microglia.
La respuesta al interferón, si bien es fundamental para la defensa contra las infecciones en personas sanas, puede ser tóxica si se produce en exceso (como en el caso de los ratones con ELA) y puede desencadenar una cascada de procesos celulares que son tóxicos para las neuronas motoras.
"La pérdida de TBK1 en microglia y astrocitos disminuye claramente la respuesta al interferón en la médula espinal de los ratones con ELA --añade el doctor Maniatis, director científico y director ejecutivo de la Familia Evnin en el Centro del Genoma de Nueva York--. Esto se correlaciona con extender significativamente sus vidas".
"Nuestro estudio proporciona un ejemplo de cómo se pueden dirigir múltiples vías dentro y entre las células mediante la manipulación de un solo gen, y cómo modificar estas vías en la ELA puede ser beneficioso o perjudicial en diferentes etapas de la progresión de la enfermedad", agrega.
A su juicio, este tipo de investigación fundacional basada en el descubrimiento moverá la aguja hacia tratamientos que se centren en los mecanismos subyacentes que impulsan la ELA y sus síntomas devastadores.
"Todas las enfermedades neurodegenerativas finalmente comienzan con genes --apunta Maniatis--. A medida que continuamos reuniendo información genética crítica, podemos identificar mutaciones, como las de TBK1, que proporcionarán información mecanicista adicional. Estos genes y las vías que controlan serán la clave para desarrollar medicamentos que marquen la diferencia en la vida de pacientes de ELA".
