MADRID, 30 May. (EUROPA PRESS) -
Una investigación del equipo del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), Estados Unidos, sobre el potencial terapéutico de la respuesta a la hipoxia --la reacción del cuerpo a niveles reducidos de oxígeno en la sangre-- para tratar la enfermedad mitocondrial ha producido hallazgos prometedores, pero también revela algunas limitaciones.
Aunque las alternativas a la respiración continua del 11 por ciento de oxígeno no impidieron el inicio de los síntomas en un modelo de ratón del síndrome de Leigh --la enfermedad mitocondrial pediátrica más común-- la terapia con hipoxia fue capaz de revertir el daño neurológico en animales cerca de las etapas finales de la enfermedad.
"Éste es un paso muy importante en nuestra exploración del potencial terapéutico de la hipoxia para esta enfermedad neurodegenerativa", dice Vamsi Mootha, del Departamento de Biología Molecular de MGH y coautor principal del informe, cuyos detalles se revelan en la edición digital de 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
"Si bien los regímenes de hipoxia podrían haber sido más prácticos que los que describimos anteriormente fueron ineficaces, estábamos emocionados de encontrar que el inicio del tratamiento de hipoxia al 11 por ciento en ratones al borde de la muerte produjo una reversión completa de los síntomas fisiológicos y de comportamiento. Los resultados proporcionan la esperanza de que las lesiones cerebrales del síndrome de Leigh puedan ser reversibles", afirma.
Los defectos genéticos que afectan a las mitocondrias --estructuras subcelulares que son esenciales para la conversión de los nutrientes en energía celular-- pueden tener efectos devastadores en casi cualquier sistema orgánico. Con pocas excepciones, no hay tratamientos eficaces para las enfermedades mitocondriales. El síndrome de Leigh se caracteriza por el desarrollo de lesiones en el cerebro y produce síntomas neurodegenerativos que incluyen debilidad muscular y dificultades de movimiento, pérdida de la visión o del oído y retraso en el desarrollo. Los síntomas generalmente aparecen en el primer año de vida y conducen a la muerte dentro de dos o tres años.
En su estudio de 2016 publicado en 'Science', el equipo de MGH identificó por primera vez el potencial de la respuesta a la hipoxia para contrarrestar la inhibición genética de las reacciones moleculares subyacentes a la función mitocondrial. Lueg,o mostraron que la ubicación de ratones con Ndufs4 bloqueado, un modelo establecido de síndrome de Leigh, en un ambiente con 11 por ciento de oxígeno --aproximadamente la mitad de lo que se encuentra en el nivel del mar-- redujo significativamente el desarrollo de síntomas típicos y extendió la supervivencia de los animales. Un ambiente de oxígeno superior al normal de 55 por ciento aceleró la muerte en el modelo de ratón, pero no tuvo ningún efecto sobre los animales normales.
El estudio fue diseñado tanto para mejorar la comprensión de los efectos de los diferentes niveles de oxígeno en este modelo de ratón y para ver si regímenes de hipoxia más práctica podría tener resultados similares a los de la investigación anterior. Los estudios de imagen de ratones sin Ndufs4 en un ambiente de oxígeno al 11 por ciento mostraron una completa falta de lesiones cerebrales a los 250 días de vida, mientras que las lesiones aparecieron en menos de 60 días en animales que respiraban un 21 por ciento de oxígeno.
MAYOR SUPERVIVENCIA
Aunque los animales tratados con hipoxia sobrevivieron un promedio de 270 días, los que crecieron en 21 por ciento de oxígeno sólo vivieron un promedio de 58 días. Respirar al 55 por ciento de oxígeno condujo a la muerte rápida de los ratones con Ndufs4 bloqueado a causa de edema pulmonar y los animales también desarrollaron lesiones en el bulbo olfatorio del cerebro.
Ninguno de los dos regímenes alternativos de hipoxia --respirar al 11 por ciento de oxígeno durante sólo 10 horas al día o respirar constantemente al 17 por ciento de oxígeno-- redujo o evitó el desarrollo de síntomas neurodegenerativos en ratones con Ndufs4 bloqueado. Pasar a los animales criados en un entorno del 11 por ciento a un entorno de 21 por ciento llevó a un rápido desarrollo de los síntomas y la muerte, lo que indicó la necesidad de continuar el tratamiento.
Sin embargo, los ratones de 55 días de edad criados en un ambiente de oxígeno al 21 por ciento y que ya mostraban síntomas de enfermedad, incluyendo lesiones cerebrales, en un ambiente de oxígeno al 11 por ciento registraron una rápida mejora de los síntomas en tan sólo cinco días; y la mayoría de esos animales estaban vivos a los 210 días de vida.
Mientras que el tratamiento con hipoxia previno la enfermedad cerebral en ratones con Ndufs4 noqueado, no impidió el desarrollo de disfunción cardiaca, que apareció alrededor de 150 días, mucho más allá de la supervivencia de ratones no tratados. Algunos pacientes con síndrome de Leigh desarrollan una forma de cardiomiopatía y Mootha observa que otros modelos de ratón en los que se elimina Ndufs4 sólo en el tejido cardiaco desarrollan una enfermedad cardiaca similar, lo que sugiere que el tratamiento de hipoxia puede no tener ningún efecto sobre ese síntoma.
"Los trastornos mitocondriales son muy heterogéneos --dice Mootha--. Algunos de nuestros trabajos en curso están dirigidos a determinar si la terapia de hipoxia se generalizará a otros modelos de la enfermedad mitocondrial. Los resultados de estos estudios ayudarán en nuestro diseño de futuros estudios de traslación. Estamos trabajando para probar e identificar otros regímenes de hipoxia más prácticos que puedan ser efectivos".
Y continúa: "Nuestra visión es poder ofrecer a los pacientes y sus familias una terapia que no sólo se detenga, sino que cure la enfermedad, pero todavía estamos trabajando sólo en modelos animales". El coautor senior Warren Zapol, director del Centro de Anestesia para la Investigación de Cuidados Críticos y jefe emérito de Anestesia y Cuidados Críticos en MGH, añade alguna perspectiva histórica.
"Aprendimos hace 60 años que el cien por cien de oxígeno era tóxico para las retinas de los bebés prematuros; aprendimos hace 40 años que la respiración de niveles muy altos de oxígeno daña los pulmones. Hoy nuestro equipo está explorando el impacto de respirar un 11 por ciento de oxígeno, el nivel encontrado a 14.000 pies, en voluntarios sanos. Estamos explorando la respiración hipóxica cuidadosamente y lentamente, y soy optimista de que finalmente encontraremos aplicaciones clínicas que pueden ayudar a los pacientes con estas terribles enfermedades", relata.
