Archivo - Cancer de colon - GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO / PETERSCHREIBER.MEDIA
MADRID, 4 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores ha descubierto un mecanismo biológico que ayuda a explicar por qué algunos cánceres colorrectales responden mejor a la inmunoterapia que otros. El hallazgo revela cómo ciertos tumores generan una señal que activa las defensas del organismo y abre una nueva vía para buscar tratamientos más eficaces contra los cánceres que hoy presentan menor respuesta.
LA SEÑAL QUE HACE VISIBLE AL TUMOR PARA LAS DEFENSAS
Investigadores de la Facultad de Medicina Keck de la USC de Estados Unidos han identificado un mecanismo de retroalimentación biológica que ayuda a explicar por qué ciertos cánceres colorrectales, conocidos como tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI) y con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR), responden mejor a la inmunoterapia.
El estudio, financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud y publicado recientemente en la revista 'Gastroenterology', podría sugerir una forma de hacer que la inmunoterapia sea más eficaz contra los cánceres que responden mal al tratamiento.
Este subtipo de cáncer, conocido como cáncer con inestabilidad de microsatélites (MSI) y cáncer con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR), es más visible para el sistema inmunitario que otros. Debido a que sus sistemas de reparación del ADN son defectuosos, estos tumores tienen más probabilidades de ser reconocidos y atacados por las células inmunitarias y tienden a responder mejor a la inmunoterapia. Sin embargo, los científicos aún no comprenden del todo el motivo.
UN CICLO QUE ACTIVA EL ATAQUE DEL SISTEMA INMUNITARIO
Ahora, la respuesta empieza a vislumbrarse. Los investigadores de la Facultad de Medicina Keck de la USC descubrieron un mecanismo de retroalimentación biológica que ayuda al sistema inmunitario a reconocer y atacar los cánceres colorrectales con MSI o dMMR. En ratones, hallaron que dos genes, en concreto, el receptor de muerte 5 (DR5) y la ligasa 3 (Lig3), contribuyen a un ciclo de muerte celular tumoral y activación del sistema inmunitario. También observaron que los tumores humanos con mayor actividad de DR5 y Lig3 tenían más probabilidades de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer.
"Hemos reunido suficiente evidencia para sugerir que este mecanismo de retroalimentación es una pieza importante del rompecabezas", comenta el autor principal, Lin Zhang, profesor de medicina en la Facultad de Medicina Keck. "Esperamos que estos hallazgos puedan algún día ayudar a que los cánceres sean más visibles para el sistema inmunitario y respondan mejor al tratamiento de inmunoterapia".
Para investigar las diferencias entre los cánceres MSI y dMMR, Zhang y sus colaboradores crearon un modelo de ratón de la enfermedad desactivando un gen clave de reparación del ADN en las células tumorales.
Posteriormente, implantaron las células modificadas en ratones sanos para observar la respuesta inmunitaria. A medida que los ratones desarrollaban una respuesta inmunitaria a los tumores, los investigadores rastrearon los cambios en la señalización celular, el comportamiento celular y la actividad genética. Dos genes, DR5 y Lig3, se revelaron como actores clave.
El defecto en la reparación del ADN provocó que las células tumorales aumentaran la actividad del gen DR5, desencadenando su propia destrucción. Al morir, las células liberaron ADN circular extracromosómico (ADNecc), pequeños fragmentos circulares de ADN separados del material genético principal de la célula. Se liberó más ADNecc cuando el gen Lig3 estaba muy activo. A su vez, el ADNecc activó una respuesta inmunitaria más amplia, creando un ciclo de retroalimentación positiva que ayudó al sistema inmunitario a lanzar un ataque continuo contra el tumor.
UN POSIBLE CAMINO PARA MEJORAR LA INMUNOTERAPIA
Para validar sus hallazgos, los investigadores analizaron datos de pacientes humanos. Al examinar la expresión genética en cánceres colorrectales, descubrieron que los tumores con mayores niveles de actividad de DR5 y Lig3 respondían mejor al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
"Uno de los aspectos más alentadores del estudio fue observar que las mismas señales aparecían en los tumores de los pacientes", apunta Zhang. "Eso sugiere que estamos descubriendo un mecanismo que podría ser clínicamente relevante".
De cara al futuro, los investigadores pretenden explorar si los fármacos que activan la vía DR5 o aumentan la liberación de eccDNA podrían mejorar la eficacia de la inmunoterapia. También planean investigar si DR5 y Lig3 podrían ayudar a personalizar las opciones de tratamiento prediciendo quién tiene más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia.
Se necesita más investigación antes de que estos enfoques puedan probarse en pacientes, incluyendo estudios con células de tumores colorrectales humanos. Los hallazgos también podrían tener implicaciones para otros cánceres con inestabilidad de microsatélites (MSI) y deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR), incluidos algunos cánceres de ovario y endometrio, que Zhang y su equipo esperan investigar.
