MADRID 17 Dic. (EUROPA PRESS) -
Un investigador de oncología acaba de hacer una contribución inesperada a la comprensión de la diabetes tipo 2. Según ha publicado en la revista 'Science Advances', Patrick Hu, profesor asociado de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, ha descubierto que una proteína que modula una vía de señalización a menudo dirigida por las terapias contra el cáncer también es necesaria para la biogénesis de la insulina.
Hu y sus colegas mostraron que una proteína que controla la vía PI3K / Akt, una vía dirigida por más de 40 fármacos antitumorales, es absolutamente necesaria para la síntesis, procesamiento y secreción de insulina. Hu inició el descubrimiento utilizando el gusano nematodo 'Caenorhabditis elegans', un sistema modelo comúnmente utilizado en la investigación sobre genética y desarrollo.
"Abordamos nuestro trabajo en la vía PI3K / Akt desde una perspectiva de cáncer, pero esta es una vía primordial --explica Hu--. Es igualmente relevante para la diabetes y el cáncer. Comprender cómo se regula esta vía podría conducir a nuevas estrategias para tratar ambas enfermedades".
La señalización de insulina ciertamente está involucrada en la diabetes, pero una red de señalización relacionada con el factor de crecimiento similar a la insulina también está implicada en el cáncer, explicó Hu. En el 'C. elegans', existe una vía primordial que probablemente dio lugar a ambas vías humanas, proporcionando un modelo de investigación conveniente.
"Ambas redes involucran PI3K / Akt en humanos, y estábamos buscando nuevos componentes de esta vía", explica Hu.
Los investigadores utilizaron un enfoque genético avanzado para detectar gusanos de 'C. elegans' en busca de componentes de la vía que se alteran durante la señalización anormal de insulina. Y encontraron a TRAP-alpha, una proteína altamente conservada en gusanos, moscas y sistemas de mamíferos, incluidos los humanos.
TRAP-alpha se encuentra en una estructura dentro de las células llamada retículo endoplásmico (ER), donde ayuda a producir proteínas que eventualmente serán secretadas. Los investigadores encontraron que eliminar el gusano equivalente a las respuestas de estrés de ER activadas por TRAP-alpha, encontraron los investigadores.
Dado que algunas personas con diabetes tipo 2 tienen variantes genéticas comunes en el gen TRAP-alpha, Hu trasladó los experimentos a las células beta pancreáticas.
Hu colaboró con Ming Liu, MD y Peter Arvan, de la Universidad de Michigan, para eliminar TRAP-alpha de las células beta de rata. La eliminación causó una reducción del 90 por ciento en el contenido total de insulina dentro de las células.
En lugar de ser transportados a través de la sala de emergencias para la conversión a insulina y secreción, la mayoría de las moléculas madre de insulina se degradaron, y las que escaparon a la degradación se acumularon dentro de las células beta. Nunca fueron procesados ??a insulina, ni secretados. El hallazgo muestra cómo sin TRAP-alfa, la biogénesis de la insulina se ve drásticamente deteriorada.
"TRAP-alpha es la primera situación en la que identificamos un mutante en el gusano y luego pudimos trasladarlo al cultivo de células de mamíferos para mostrar que afecta el fenotipo de una enfermedad", apunta Hu.
En ambos modelos, los investigadores encontraron que eliminar TRAP-alpha desencadenaba la respuesta de proteína desplegada ER. Las células detectaron proteínas desplegadas que se acumulaban dentro de ellas y disminuyeron la expresión génica correspondiente para combatirla. Las células también aumentaron la expresión de proteínas chaperonas que ayudan a plegar las proteínas adecuadamente.
"Estamos avanzando hacia el papel de TRAP-alfa en el mantenimiento de la homeostasis de proteínas --prosigue Hu--. Mantener el plegamiento adecuado de proteínas en la sala de emergencias es ciertamente importante para la salud celular, y probablemente contribuya a la salud humana en general".
Más allá de la diabetes, muchas otras enfermedades están asociadas con respuestas anormales de plegamiento de proteínas y desequilibrios de proteínas. Estos incluyen enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer.
"Es probable que otras moléculas secretadas además de la insulina se vean afectadas por la eliminación de TRAP-alfa --avanza Hu--. Si podemos entender el papel más amplio que TRAP-alpha está desempeñando en el mantenimiento de la homeostasis de las proteínas, también podríamos desarrollar nuevas formas de abordar otras enfermedades".
