Hallan que la degradación dirigida de proteína clave retrocede tumores de pulmón en ratón, pero no evita resistencias

   MADRID, 27 May. (EUROPA PRESS) -

   Un equipo de científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca ha constatado que "la degradación dirigida de una proteína clave hace retroceder tumores de pulmón en ratón, pero no evita resistencias", para lo que ha colaborado estrechamente con el Instituto de Investigación Biomédica (IRB, por sus siglas en inglés) de Barcelona.

   Este estudio, que ha sido publicado en la revista especializada 'Cancer Research', concreta, según sus autores, que la citada degradación debe producirse en "la versión mutada de la proteína KRAS", lo que "puede reducir de forma drástica tumores de adenocarcinoma de pulmón en modelos pre-clínicos en ratón". "KRAS es uno de los genes más alterados en cáncer y suele aparecer mutado en, aproximadamente, un tercio de los adenocarcinomas de pulmón", han señalado.

   "Estas mutaciones hacen que la proteína KRAS esté permanentemente activa y envíe señales que impulsan el crecimiento del tumor", han continuado, tras lo que han expuesto que, "en los últimos años, se han aprobado fármacos dirigidos contra una variante concreta, KRAS G12C, pero su efecto suele ser limitado en el tiempo porque los tumores acaban progresando tras desarrollar resistencias al tratamiento".

   Además, han afirmado que "para otras mutaciones importantes, como KRAS G12V -la que se estudia en este trabajo- todavía no hay fármacos específicos aprobados, lo que hace especialmente relevante explorar nuevas estrategias como la degradación dirigida de la proteína". "Frente a los fármacos clásicos, que bloquean la actividad de una proteína necesaria para la progresión del cáncer, la degradación dirigida busca que la propia célula la destruya", han sostenido al respecto.

   En pro de lograr este objetivo, "se emplean moléculas que se unen a la proteína diana (en este caso KRAS mutado) y la acercan a la maquinaria celular encargada de marcar proteínas para su eliminación", han explicado, al tiempo que han apuntado que, "de este modo, la proteína se elimina, de forma similar a lo que ocurriría si se 'apagase' genéticamente, pero utilizando un compuesto químico".

   "Dado que no existen degradadores de KRAS efectivos ni, por tanto, aprobados para uso clínico, en la investigación se ha utilizado una estrategia que permite añadir una 'etiqueta' a la proteína KRAS G12V y degradarla de forma controlada", han especificado los autores, que han añadido que, "gracias a esta metodología, el equipo puede estudiar con mucha precisión qué ocurre cuando se elimina KRAS G12V en tumores de pulmón avanzados en un organismo vivo".

   Para todo ello, han relatado que se han generado tumores de adenocarcinoma de pulmón en ratones "a partir de células que llevan la versión etiquetada y degradable de KRAS G12V". Estos "se siguieron en tiempo real gracias a señales de luz emitidas por las células tumorales, lo que permitió monitorizar su crecimiento y respuesta al tratamiento", han divulgado.

MARCADA REGRESIÓN TUMORAL

   Así, "una vez establecidos los tumores", los investigadores han indicado que trataron a estos animales "con un compuesto diseñado para degradar KRAS G12V por el reconocimiento de la etiqueta molecular". "En pocos días", observaron "una marcada regresión tumoral" y "los análisis del tejido pulmonar confirmaron que la degradación de KRAS apagaba las señales que impulsan la proliferación de las células tumorales, reducía el número de células en división y aumentaba la muerte celular programada".

   No obstante, esta investigación ha corroborado también, a juicio de los expertos, que "la eliminación de KRAS G12V también modificó el entorno inmunitario que rodea al tumor". "Sin embargo, cuando el equipo repitió los experimentos en ratones sin sistema inmune funcional, la regresión inicial de los tumores fue muy similar", han mostrado, señalando que ello "sugiere que, al menos en las primeras fases, la desaparición de los tumores se debe sobre todo a cambios internos de las propias células cancerosas, más que a una respuesta del sistema inmunitario".

   "Otro de los aspectos más relevantes del estudio es que, pese a la profunda regresión inicial, los tumores acabaron reapareciendo en muchos animales tratados a largo plazo", han insistido, para indicar que, "al analizar estos tumores resistentes, el equipo encontró que, en la mayoría de casos, la proteína KRAS G12V seguía presente, lo que sugiere que la resistencia no se debe a que las células dejen de depender de KRAS, sino a que dejan de degradarlo de forma eficaz".

   Con todo, los autores, que son los miembros del Programa de Mecanismos Moleculares del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, David Santamaría y Alberto Martín, y la integrante del IRB Barcelona, Cristina Mayor-Ruiz, han declarado que "al restaurar los niveles iniciales, los tumores siguen siendo dependientes del KRAS oncogénico".

   "Combinar o alternar diferentes tipos de fármacos dirigidos a la misma diana (degradadores e inhibidores) podría ser una estrategia para retrasar o superar la resistencia", han explicado al respecto los representantes de este centro catalán y del salmantino, este último participado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad de Salamanca (USAL) y la Fundación para la Investigación del Cáncer (FICUS) de este centro académico.