Hallados nuevos compuestos que podrían usarse para tratar desórdenes autoinmunes

Publicado 29/05/2019 14:51:14CET
LABORATORY OF RNA MOLECULAR BIOLOGY AT THE ROCKEFE

   MADRID, 29 May. (EUROPA PRESS) -

   Investigadores del laboratorio de Thomas Tuschl en Estados Unidos han hallado, en un estudio publicado en la revista 'Nature Communications', nuevos compuestos que podrían usarse para tratar desórdenes autoinmunes como, por ejemplo, diabetes o esclerosis múltiple.

   El sistema inmunológico está programado para librar al cuerpo de agentes biológicas malos, como virus y bacterias peligrosas, pero su precisión no está garantizada. En las decenas de millones de personas que padecen enfermedades autoinmunes, el sistema confunde las células normales con invasoras, lo que lleva al cuerpo a participar en un comportamiento autodestructivo y propicia la aparición de diabetes tipo I, lupus y esclerosis múltiple, puede ser muy difícil de tratar.

   En las personas el ADN suele residir en el núcleo de una célula o en otros orgánulos secuestrados, como las mitocondrias. De esta forma, si el ADN se encuentra fuera de estos compartimentos, en el citosol de la célula, el sistema inmunológico entra en alerta máxima, asumiendo que el material genético fue filtrado por una bacteria o virus invasor.

   En 2013, los investigadores descubrieron una enzima llamada GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS), la cual detecta y se une al ADN citosólico para iniciar una cascada de eventos de señalización celular que conduce a la activación inmune y generalmente termina con la destrucción del patógeno que desprende el ADN.

   Sin embargo, el ADN citosólico no siempre es un signo de infección, ya que a veces está producido por las propias células del cuerpo, y en ocasiones el cGAS no discrimina entre el ADN infeccioso e inocuo. Desde el descubrimiento del cGAS, los investigadores del laboratorio de Tuschl han tratado de comprender su relevancia clínica, sugiriendo que si los trastornos autoinmunes son el resultado de un sistema inmunitario activado erróneamente, podría usarse un inhibidor de cGAS para tratar estas afecciones.

ANÁLISIS DE 300.000 MOLÉCULAS PEQUEÑAS

   Hasta ahora, no existía ningún compuesto potente y específico de molécula pequeña para bloquear el cGAS en células humanas, aunque los investigadores identificaron previamente uno que podía hacer el trabajo en células de ratón. Con la esperanza de llenar este vacío, el equipo de Tuschl ha colaborado con el centro de recursos de alto rendimiento y espectroscopía de Rockefeller para explorar una biblioteca de casi 300.000 moléculas pequeñas, buscando una que pudiera apuntar al cGAS humano.

   A través de su pantalla, los investigadores identificaron dos moléculas que mostraron cierta actividad contra el cGAS, pero este resultado fue solo el comienzo de un largo proceso hacia el desarrollo de un inhibidor que podría usarse en un entorno clínico. "Los éxitos de los compuestos de la biblioteca fueron un gran punto de partida, pero no fueron lo suficientemente potentes. Así que los usamos como andamios moleculares para realizar mejoras, alterando sus estructuras de manera que aumenten la potencia y también reduzcan la toxicidad", han explicado los científicos.

   Trabajando con el Instituto de Descubrimiento de Terapéutica Tri-Institucional, los investigadores modificaron uno de sus andamios originales para crear tres compuestos que bloqueaban la actividad de cGAS en células humanas, lo que las convierte en las primeras moléculas con esta capacidad.

   Los compuestos ahora se están optimizando aún más para su uso potencial en pacientes, con un enfoque inicial en el tratamiento de la enfermedad genética rara del síndrome de Aicardi-Goutières. Las personas con esta afección acumulan ADN citosólico anormal que activa el cGAS, lo que ocasiona graves problemas neurológicos. Por lo tanto, un medicamento que bloquease la enzima tendría un valor terapéutico "tremendo" para quienes padecen la enfermedad.

   "Esta clase de medicamento podría potencialmente usarse también para tratar enfermedades más comunes, como el lupus eritematoso sistémico y posiblemente enfermedades neurodegenerativas que incluyen contribuciones inflamatorias, como la enfermedad de Parkinson", han zanjado los expertos.

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