Los resultados del estudio aplicado a ratones, presentados en Oporto, podrían ser la base de tratamientos de patologías priónicas en humanos

BILBAO, 26 May. (EUROPA PRESS) -

El grupo de priones del CIC BioGune (País Vasco) ha hallado una proteína, llamada 'dominante negativa', que inhibe el proceso por el que se replican y acumulan los priones en el desarrollo de las enfermedades priónicas, como el insomnio familiar fatal (IFF), además de ser resistentes al malplegamiento, que da origen a las patologías.

El resultado de la primera fase del estudio, aplicado a ratones, lo han presentado en el 13º Congreso Ibérico de priones celebrado en el ICBAS de Oporto, y podría ser la base de futuras terapias génicas en el tratamiento de estas enfermedades en humanos.

Las enfermedades priónicas, como el IFF, son enfermedades neurodegenerativas de progresión rápida que afectan a humanos y algunos mamíferos. Las proteínas priónicas se degeneran, se acumulan y terminan por matar células y neuronas.

Dependiendo de cómo se expanda, la afectación puede ser cognitiva o motora, y sus causas pueden ser genéticas (como el insomnio familiar fatal), infecciosas (como el 'mal de las vacas locas'), o mutaciones que se dan al azar. Son enfermedades raras en tanto que afectan a entre 1 y 2 personas por cada millón en el mundo al año.

El investigador Ikerbasque Joaquín Castilla lidera el grupo, que se dedica "intensamente" a la terapia: "Hay varias estrategias, una de ellas es la de la molécula capaz de bloquear la propagación priónica, por la que una proteína 'buena' se transforma en una 'mala'".

"Estamos diseñando nuevas proteínas, que llamamos 'dominantes negativas', que por un lado son capaces de evitar transformarse en 'malas', no se malpliegan; pero sobre todo son capaces de inhibir la propagación de priones en el cerebro de forma endógena, de forma natural", explica el investigador.

Cuando en un paciente ha comenzado el proceso, muchas de sus proteínas priónicas ya se han transformado. La proteína dominante negativa logra intercalarse entre las proteínas 'buenas' y, además de ser resistente, bloquea el proceso.

Estas proteínas dominantes negativas existen en algunos individuos de forma natural. Una mutación concreta en un determinado gen hace que haya organismos resistentes o susceptibles a diferentes patologías. Es selección natural. "Esto ocurre en muchas enfermedades y especies, en todos los organismos", dice el investigador.

"Lo bueno de esas proteínas dominantes negativas", aclara Castilla, "es que son naturales, aparecen en otras especies, y también funcionales. Va a competir con las proteinas endógenas y van a evitar que se propague, retrasando la enfermedad".

Para hallar dichas proteínas, han analizado "cientos y cientos de proteínas de distintas especies sometiéndolas a un estrés para, primero, ver si son capaces de resistir el malplegamiento, y después intercalarlas con el resto de proteínas normales por si interfieren en el malplegamiento del resto". "Y hemos encontrado varias que tienen una capacidad muy potente de ser dominantes negativas", ha destacado Joaquín Castilla.

Para comprobarlo, han estudiado el comportamiento en ratones modificados genéticamente para generar esas proteínas, en concreto, y ver si son resistentes a la patología o no. Son los resultados que han presentado en el congreso de Oporto.

El siguiente paso sería aplicarlo a ratones normales: se les inocularía un virus que produzca las proteínas dominantes negativas para comprobar si retrasan el desarrollo de la enfermedad priónica. Esta misma idea es la base de un posible futuro tratamiento en seres humanos, mediante terapias génicas, que pueden llevar al cerebro "grandes cantidades de proteína de una forma muy eficiente".

INSOMNIO FAMILIAR FATAL (IFF)

El IFF es una enfermedad priónica que se desarrolla entre 9 y 12 meses de media. Afecta al tálamo, explica Castilla, que es el encargado de gestionar los ritmos del sueño. Los pacientes de IFF no descansan y sufren de un insomnio grave que es mortal.

España es uno de los países con más casos de IFF, con "unas 13 familias", y Euskadi es la región que más casos acumula. La causa hay que buscarla "unos cinco siglos atrás", relata el investigador.

La primera mutación, la 'fundadora', habría aparecido en Italia. El individuo afectado tuvo descendencia, y en algún momento de la historia esos herederos viajaron al norte de España, donde se fundan distintas familias. "En Jaén hay otra familia grande de afectados", dice Castilla.

"Tenemos entonces una gran familia en Italia, y en España unas 13, que sabemos tienen que estar relacionadas pero generaciones atrás, porque entre ellas no tienen nada que ver". La mutación de esta enfermedad apareció hace siglos, y no parece, al menos en Europa, que haya habido otros casos.

Lo que es destacable para el investigador es que por el momento no se hayan encontrado más fundadores, es decir, que no aparece ninguna familia sin origen anterior, siempre están relacionadas entre sí por algún ancestro. "Lo sabemos porque hemos estudiado el genoma completo y comprobado la relación", señala.

Las mutaciones son una cuestión de probabilidad, explica Castilla: "Si el gen tiene 230 aminoácidos, tomando cientos de miles de individuos se han encontrado cambios en más de 100 de los aminoácidos. Que haya habido uno que presente la enfermedad, que haya tenido hijos, hayan transmitido la enfermedad... probablemente esto esté ocurriendo en algún otro punto del planeta, pero con una frecuencia bajísima. Lo ocurrido en Italia se ha transmitido a hoy".

CONGRESO DE PRIONES

La presentación de los resultados del grupo de priones del CIC BioGune que lidera Joaquín Castilla ha corrido a cargo del investigador Hasier Eraña. Otros grupos, explica Castilla, han hablado de la estructura, "fundamental para comprender bien la enfermedad. No se puede abordar un tratamiento sin conocer bien la estructura".

El congreso se celebra de manera anual y se lo van turnando ocho grupos de investigación entre España y Portugal. Esta decimotercera edición, que ha tenido lugar del 22 al 23 de mayo, le ha correspondido al grupo de la Universidad de Oporto, mientras que al grupo de Castilla les toca en dos años.