Archivo - Glioblastoma, cerebro metastasis - TONPOR KASA/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 21 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai (Estados Unidos) han identificado posibles objetivos de tratamiento y marcadores pronósticos potenciales para el glioma de alto grado, un cáncer cerebral agresivo, en niños, adolescentes y adultos jóvenes.
El estudio, publicado en 'Cell Reports Medicine', revela que el glioma de alto grado varía según la etapa de desarrollo y el sexo, mostrando diferencias en la biología tumoral y en los resultados entre los distintos grupos de pacientes. Utilizar esta información para orientar el diseño de ensayos clínicos y desarrollar nuevas terapias podría impulsar estrategias de tratamiento más precisas.
El estudio fue realizado por el Consorcio de Análisis Tumoral Proteómico Clínico (CPTAC) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), la Red de Tumores Cerebrales Infantiles y la Coalición de Filadelfia para la Cura.
El glioma de alto grado se encuentra entre los tumores cerebrales primarios más agresivos, con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%. Los tumores en niños difieren notablemente de los de los adultos, mientras que los adolescentes y los adultos jóvenes siguen estando especialmente poco estudiados porque sus tumores no se ajustan claramente ni a la enfermedad pediátrica ni a la del adulto.
Dado que la edad y el sexo influyen en el desarrollo normal del cerebro, los investigadores intentaron distinguir las características moleculares relacionadas con los tumores de aquellas asociadas con las etapas del desarrollo.
"Nuestro objetivo era comprender el glioma de alto grado desde la infancia hasta la edad adulta temprana e identificar los cambios relacionados con el tumor vinculados a resultados como la supervivencia", comenta el autor principal, Pei Wang, profesor de Genética y Ciencias Genómicas en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí. "Dado que la edad y el sexo influyen en el desarrollo cerebral normal, queríamos diferenciar las características del cáncer de aquellas asociadas con la etapa de desarrollo del paciente".
ENCUENTRAN POSIBLES DIANAS PARA TRATAR EL GLIOMA
Las muestras de tumores se recolectaron a través de la Red de Tumores Cerebrales Infantiles, una red colaborativa dedicada a acelerar la investigación y mejorar los resultados para niños con tumores cerebrales. En colaboración con CPTAC, el equipo analizó tumores de 112 pacientes de entre 83 días y 40 años, midiendo el ADN, el ARN, las proteínas y los cambios químicos que se producen en las proteínas después de su producción, incluyendo la fosforilación y la glicosilación.
Estas mediciones se combinaron con datos de 99 tumores de glioblastoma en adultos e información clínica y genética de un grupo de referencia de más de 5.000 personas con glioma de alto grado, para rastrear cómo cambia la biología del tumor a lo largo de la vida.
Mediante análisis computacionales y validación de laboratorio, el equipo identificó varias quinasas (enzimas que ayudan a controlar la señalización celular) como posibles objetivos de tratamiento, entre ellas CDK8, ATM, ATR y LCK.
En líneas celulares derivadas de tumores, el bloqueo de estas quinasas mediante edición genética o tratamiento farmacológico ralentizó el crecimiento cuando la quinasa correspondiente presentaba su máxima actividad. La CDK8 se perfiló como una candidata particularmente relevante, ya que está menos caracterizada en gliomas de alto grado que otras dianas establecidas como ATM y ATR. El análisis indica que la CDK8 suprime la fosforilación oxidativa, un proceso clave de producción de energía que este estudio vincula con una mayor supervivencia.
Al rastrear continuamente los perfiles moleculares a lo largo de la edad, en lugar de clasificar a los pacientes en subtipos tumorales establecidos, los investigadores identificaron un cambio claro alrededor de los 26 años dentro de un rango de edad que suele agruparse clínicamente como adolescentes y adultos jóvenes. Los dos grupos de estudio (adolescentes de 15 a 26 años y adultos jóvenes de 26 a 40 años) presentaban perfiles moleculares y resultados de supervivencia distintos, y dependían de diferentes programas de señalización.
LA EDAD Y EL SEXO CAMBIAN LA BIOLOGÍA DEL TUMOR
La comparación de tumores con tejido cerebral normal en el mismo rango de edad permitió esclarecer los hallazgos. La fosforilación oxidativa mostró cambios relacionados con la edad y el sexo en los tumores que no se observaron en cerebros normales, lo que sugiere que estas diferencias se deben a procesos tumorales y no al desarrollo normal.
Aproximadamente el 27% de las proteínas analizadas por el equipo mostraron trayectorias diferentes relacionadas con la edad en pacientes masculinos y femeninos. Una puntuación pronóstica establecida en trabajos anteriores se asoció con los resultados en pacientes masculinos, pero no en pacientes femeninas.
La glicosilación, la unión de estructuras de azúcar a las proteínas, resultó especialmente informativa en pacientes varones, con muchas más características asociadas a la supervivencia que en pacientes mujeres. La agrupación basada en proteínas también reveló un subgrupo masculino previamente desconocido con la peor supervivencia en el estudio, que se distinguía por la señalización inmunitaria y las características del tejido que rodeaba el tumor.
"CPTAC nos permite examinar los mismos genes en diversas capas biológicas, desde el ADN y el ARN hasta las proteínas y sus modificaciones", asegura Nicole Tignor, doctora en Genética y Ciencias Genómicas, profesora adjunta de la Escuela de Medicina Icahn y primera autora principal del estudio. "En este estudio, la glicosilación reveló aspectos de la biología tumoral que no se detectaban con otros datos moleculares. Podría ser especialmente valiosa para comprender las diferencias entre pacientes masculinos y femeninos en cuanto a las respuestas inmunitarias y, potencialmente, la respuesta al tratamiento".
En pacientes femeninas, los niveles más altos de linfocitos T infiltrantes se asociaron con mejores resultados, pero no en pacientes masculinos. Por otro lado, un patrón relacionado con el gen del punto de control inmunitario PDCD1, que codifica la proteína PD-1, se observó únicamente en pacientes pediátricos y adultos jóvenes varones. Dado que los inhibidores de PD-1 ya se están estudiando en esta población, los autores señalan que estos hallazgos justifican la realización de estudios adicionales sobre estrategias de tratamiento que tengan en cuenta estas diferencias.
LOS HALLAZGOS AÚN NECESITAN MÁS VALIDACIÓN
Los autores señalan que el tamaño de las muestras es limitado, un desafío constante en los cánceres pediátricos raros, que se acentúa al dividir los datos de los pacientes por edad, sexo y características del tumor. Por lo tanto, el equipo desarrolló un enfoque analítico que utiliza trayectorias moleculares aprendidas en un grupo para ayudar a interpretar los patrones de supervivencia en otro.
Aun así, algunos hallazgos requerirán confirmación en estudios más amplios, y dianas como CDK8 necesitarán validación en modelos animales antes de las pruebas clínicas. Los mecanismos subyacentes a las diferencias observadas entre pacientes masculinos y femeninos también quedan por
