La genética del colesterol apunta a posibles dianas farmacológicas para la enfermedad cardiaca y la diabetes

Corazón
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Publicado 03/10/2018 7:36:31CET

MADRID, 3 Oct. (EUROPA PRESS) -

A partir del ADN de casi 300.000 veteranos, científicos han detectado un puñado de mutaciones genéticas que no solo controlan los niveles de colesterol, sino que también pueden aportar datos sobre el desarrollo y uso de fármacos para la enfermedad cardiovascular y la diabetes, según investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford y el Sistema de Atención de Salud para Asuntos de Veteranos de Palo Alto, California, Estados Unidos.

Los científicos se centraron en tres mutaciones que alteran la función de sus respectivos genes. Puede sonar mal, pero en este caso, es realmente beneficioso, ya que los veteranos que portaron una de estas mutaciones mostraron mejores perfiles de colesterol en la sangre y menor riesgo de cardiopatía, aneurismas aórticos abdominales o diabetes, según la mutación genética.

"La idea es utilizar datos genéticos vinculados a registros electrónicos de salud de un gran número de personas para encontrar variantes genéticas que mejoren simultáneamente los perfiles lipídicos y protejan contra las enfermedades cardiovasculares", afirma Tim Assimes, profesor asociado de Medicina Dardiovascular. "A partir de ahí, se puede averiguar cuáles son los mejores objetivos potenciales de medicamentos", añade.

Los tres genes principales identificados en el estudio, PDE3B, PCSK9 y ANGPTL4, podrían algún día ser objetivos para el tratamiento de la enfermedad cardiaca, el aneurisma aórtico abdominal o la diabetes, respectivamente. La mutación en PDE3B, sin embargo, es la más intrigante, dice Assimes, porque ya hay un medicamento en el mercado, llamado cilostazol, que imita la mutación beneficiosa en ese gen. Assimes dice que el cilostazol ahora también podría ser un buen candidato para tratar la enfermedad cardiaca.

El estudio se publica en la edición digital de este lunes de 'Nature Genetics', cuyo autor principal es Assimes. El doctor Derek Klarin, compañero clínico en Cirugía en la Universidad de Harvard, y Scott Damrauer, profesor asistente de Cirugía en la Universidad de Pensilvania y el cabo Michael Crescenz, del Centro Médico de Asuntos Veteranos en Filadelfia, comparten la autoría principal.

Para identificar de manera fiable los factores moleculares que influyen en los niveles de colesterol en la sangre, Klarin, Damrauer y Assimes recurrieron al poder de los números. A través del 'Million Veteran Program', una iniciativa de investigación nacional basada en 'Veterans Health Administration' que busca identificar los determinantes genéticos de la salud y la enfermedad entre los veteranos de Estados Unidos. Los científicos combinaron información genética con lecturas de colesterol de 297.626 veteranos y buscaron variantes que desempeñen un papel en los niveles de colesterol. El estudio confirmó 188 marcadores genéticos de colesterol previamente conocidos e identificó 118 nuevos.

Posteriormente, los investigadores decidieron ubicarse en una estrecha franja de anomalías genéticas raras para su posterior análisis a través de una técnica llamada pantalla de todo el fenoma, o PheWAS. Ya sabían que estas mutaciones genéticas afectaban al colesterol, pero se preguntaban si las mutaciones también podrían afectar al riesgo de otras enfermedades. La técnica PheWAS obtiene información sobre el riesgo de enfermedades a partir de inmensas bases de datos de información genética vinculadas a registros electrónicos de salud.

FÁRMACOS COMO IMITADORES DE MUTACIONES

Tres mutaciones genéticas encontradas a través del cribado despertaron la curiosidad de los investigadores. Cada mutación influyó favorablemente en los niveles de colesterol de los veteranos, pero difirió en cómo afectó al riesgo de otras enfermedades: la mutación PDE3B protegía contra la enfermedad cardiaca; la mutación en PCSK9 no solo disminuyó el riesgo de enfermedad cardiaca, algo que ya se sabía, sino también el riesgo de aneurisma aórtico abdominal; y la mutación de ANGPTL4 redujo el riesgo de diabetes tipo 2.

"Todas estas mutaciones son variantes de pérdida de función, lo que significa que disminuyen sustancialmente o detienen por completo la función del gen", afirma Klarin. Eso hace que sea un buen ejemplo a la hora de desarrollar un medicamento, que copie lo que hace la mutación; si un gen defectuoso de PDE3B disminuye el riesgo de enfermedad cardiaca, podría ser una inspiración farmacéutica prometedora. En este estudio, la mutación PDE3B se vinculó con niveles más bajos de triglicéridos, niveles más altos de HDL y un 20 por ciento menos de riesgo de enfermedad cardiaca.

"Sorprendentemente, hay un medicamento genérico barato que ya uso para tratar a mis pacientes por enfermedad vascular que también imita los efectos de la mutación en PDE3B sobre los niveles de colesterol, pero nadie ha prestado atención a estos 'efectos secundarios'", dice Damrauer. Por lo general, el medicamento solo se usa para tratar los síntomas de obstrucciones en las arterias de las piernas para mejorar la forma en que las personas con patología vascular pueden caminar sin dolor. El siguiente paso es investigar si ese mismo medicamento puede realizar papeles terapéuticos múltiples.