Archivo - Madre e hijo jugando, autismo. Día Mundial del Autismo - TATSIANA VOLKAVA/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 29 Ene. (EUROPA PRESS) -
El cerebro humano es un universo en sí mismo, especialmente en sus etapas más tempranas de desarrollo. Para los científicos, entender cómo surgen condiciones como el autismo es un rompecabezas que combina miles de piezas, desde genes hasta conexiones neuronales. Cada descubrimiento abre una puerta a comprender mejor por qué personas con diferentes mutaciones pueden compartir ciertas conductas o características.
GENÉTICA DIVERSA, RESULTADOS SORPRENDENTES
El mundo de la investigación cuenta desde ahora con un mapa completo que muestra cómo ocho mutaciones genéticas diferentes asociadas con el trastorno del espectro autista afectan el desarrollo temprano del cerebro, elaborado por investigadores de UCLA Health (Estados Unidos). El trabajo, publicado en 'Nature' proporciona nuevos conocimientos sobre las formas en que diversas causas genéticas pueden conducir a características y síntomas compartidos del trastorno.
Estudios genéticos realizados durante las últimas dos décadas han identificado más de 100 genes que albergan mutaciones raras relacionadas con el autismo. Esta heterogeneidad genética ha planteado la duda fundamental de cómo si el autismo puede ser causado por tantos cambios genéticos diferentes, las personas con autismo suelen compartir características comunes.
El nuevo estudio proporciona nuevos conocimientos al demostrar que, si bien las diferentes mutaciones afectan al cerebro en desarrollo de formas inicialmente distintas, impactan cada vez más en vías moleculares superpuestas a medida que avanza el desarrollo.
"La medicina moderna se basa en la definición de los mecanismos que subyacen a la susceptibilidad a las enfermedades. La genética proporciona un punto de partida para comprender estos mecanismos", reflexiona el doctor Daniel Geschwind, autor principal y profesor distinguido Gordon y Virginia MacDonald de Genética Humana, Neurología y Psiquiatría en la UCLA.
"Nuestro trabajo amplía trabajos previos que sugieren que, a pesar de la complejidad genética del autismo, podrían existir cambios biológicos comunes que podemos identificar y cuantificar durante el desarrollo cerebral temprano. La esperanza es que, al definir estos mecanismos compartidos, se pueda explicar con el tiempo por qué, a pesar de tal heterogeneidad genética, los pacientes comparten características conductuales comunes".
Los hallazgos son particularmente significativos porque capturan cambios moleculares durante el desarrollo cerebral fetal temprano, un período crítico en el que los genes de riesgo de autismo son más activos. Sin embargo, este período ha sido casi imposible de estudiar directamente en humanos. Estudios previos han examinado tejido cerebral post mortem recolectado mucho después de que ocurrieran los eventos cruciales del desarrollo temprano y han mostrado cambios convergentes. Sin embargo, se desconocía cómo surgen.
Para superar este desafío, los investigadores de la UCLA y colaboradores dde la Universidad de Stanford, también en Estados Unidos, desarrollaron organoides cerebrales (grupos de células cerebrales cultivadas en laboratorio) compuestos por líneas de células madre pluripotentes humanas inducidas. Estos organoides corticales se derivaron de líneas de células madre de individuos con ocho mutaciones diferentes asociadas con el autismo, individuos con autismo idiopático (autismo sin causa genética conocida) y de participantes neurotípicos que actuaron como controles.
Los investigadores monitorearon la expresión genética de los organoides durante 100 días mientras se desarrollaban, lo que permitió a los investigadores observar cómo los cambios genéticos afectan el cerebro durante las ventanas críticas del desarrollo temprano.
Al principio del desarrollo, cada forma genética mostraba firmas moleculares distintivas. Sin embargo, a medida que los organoides maduraban, estas diferentes mutaciones afectaron cada vez más procesos biológicos similares, en particular los implicados en la maduración neuronal y la formación de sinapsis.
"Piénsalo como rutas diferentes que conducen a destinos similares", ejemplifica Geschwind. "Las mutaciones comienzan afectando diferentes aspectos del desarrollo cerebral temprano, pero terminan impactando vías que se solapan".
CAMINOS DIFERENTES QUE LLEVAN A DESTINOS SIMILARES
Los investigadores identificaron una red de genes implicados en la regulación de la expresión génica y la remodelación de la cromatina, proceso mediante el cual el ADN se empaqueta y se hace accesible para su lectura. Esta red parece desempeñar un papel fundamental en esta convergencia. Mediante la tecnología CRISPR para reducir individualmente la actividad de estos genes reguladores en las neuronas, el equipo confirmó que muchos de ellos controlan vías posteriores previamente vinculadas al autismo.
Cabe destacar que el estudio encontró pocos cambios moleculares consistentes en organoides derivados de individuos con autismo idiopático, lo que probablemente refleja la arquitectura genética altamente compleja del autismo, que no implica mutaciones importantes. Este hallazgo subraya la necesidad de estudios mucho más amplios para comprender las formas poligénicas más comunes del autismo.
Geschwind indica que el estudio proporciona un marco para comprender cómo las múltiples formas genéticas del autismo pueden conducir a características neurobiológicas compartidas. La red reguladora identificada ofrece posibles objetivos para futuras investigaciones sobre intervenciones terapéuticas. "Este trabajo demuestra cómo los modelos de células madre pueden ayudarnos a comprender las condiciones del desarrollo neurológico durante los períodos de desarrollo más relevantes para los orígenes de las enfermedades".
La financiación para el estudio fue proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Medicina Regenerativa de California y otras agencias de financiación.
