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MADRID, 5 Mar. (EUROPA PRESS) -
En el siglo XIX, cuando surgieron los estudios familiares sobre enfermedades mentales, los médicos discutieron intensamente sobre si la transmisión hereditaria era específica de trastornos individuales o representaba una predisposición difusa a la locura en general. Desde entonces, esta pregunta ha resurgido en cada generación de genética psiquiátrica.
Estudios en gemelos, análisis moleculares y puntuaciones de riesgo poligénico han demostrado que los factores de riesgo genético de una enfermedad psiquiátrica se solapan frecuentemente con los de otras, a veces de forma drástica. Sin embargo, hasta ahora, nadie había intentado cuantificar este fenómeno.
CADA TRASTORNO TIENE UNA FIRMA GENÉTICA DISTINTA (O CASI)
Un nuevo y exhaustivo estudio revisado por pares, dirigido por la Universidad Commonwealth de Virginia (Estados Unidos), ha introducido un concepto que podría transformar la perspectiva de psiquiatras y genetistas sobre las enfermedades mentales: la especificidad genética.
Publicado en 'Genomic Psychiatry' y dirigido por el doctor Kenneth S. Kendler, de la Universidad Commonwealth de Virginia, el equipo de investigación analizó datos de más de dos millones de personas nacidas en Suecia entre 1950 y 1995, planteando la cuestión de que, si a alguien se le diagnostica un trastorno psiquiátrico, cuánto de su vulnerabilidad genética apunta realmente hacia esa condición específica y cuánto se traduce en un riesgo de diagnósticos completamente diferentes. Resulta que la respuesta varía enormemente. Y no es nada estática.
Kendler y sus colaboradores, de la Universidad de Lund (Suecia), idearon un enfoque sofisticado. Seleccionaron nueve trastornos psiquiátricos y por consumo de sustancias importantes y diversos: esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno por consumo de alcohol, TDAH, trastorno del espectro autista, TEPT, depresión mayor, trastorno de ansiedad y trastorno por consumo de drogas.
Para cada diagnóstico, calcularon puntuaciones de riesgo genético familiar (FGRS) derivadas de los patrones de morbilidad entre familiares de primero a quinto grado, ajustando los efectos de la cohabitación. Luego, dentro de cada cohorte diagnóstica, utilizaron regresión lineal para determinar qué proporción de la señal total de riesgo genético en las nueve afecciones era atribuible específicamente al trastorno diagnosticado.
CUANDO LOS GENES CAMBIAN CON LA HISTORIA CLÍNICA
La razón que calcularon corresponde a la especificidad genética. Un valor cercano al 100% significaría que prácticamente toda la carga genética que presentan, por ejemplo, las personas con trastorno bipolar se relacionan específicamente con este trastorno. Un valor bajo sugiere que la mayor parte de su carga genética predispone a diversos trastornos psiquiátricos.
El tamaño de las muestras fue considerable. La cohorte de depresión incluyó a 674.955 personas. La de esquizofrenia, en el otro extremo, abarcó a 18.348. El conjunto total de datos abarcó más de dos millones de registros de diagnóstico extraídos de los registros nacionales de pacientes y atención primaria de Suecia, con cobertura poblacional completa.
Los resultados presentaron un panorama vívido. La esquizofrenia se destacó con la mayor especificidad genética, con un 73,1% (IC del 95%: 66,3 a 79,8), lo que significa que casi tres cuartas partes del riesgo genético agregado de las personas con esquizofrenia se "codificaba" únicamente para este trastorno. Le siguió el trastorno bipolar con un 54,8%, seguido del trastorno por consumo de alcohol con un 54,1%. Un nivel intermedio incluyó TDAH (48,2%), trastorno del espectro autista (47,5%) y TEPT (47,4%), tres afecciones que a primera vista comparten relativamente poco territorio clínico.
Luego vinieron las afecciones con los perfiles genéticos menos específicos. La depresión mayor registró un 41,1%, el trastorno de ansiedad un 38,6% y el trastorno por consumo de drogas tan solo un 29,5%. Esta última cifra es notable. Significa que por cada unidad de riesgo genético que presenta una persona diagnosticada con trastorno por consumo de drogas, menos de un tercio se relaciona con el propio trastorno. El resto se distribuye entre la esquizofrenia, la depresión, el TDAH y las demás afecciones del panel.
"Lo que nos sorprendió fue la gran variedad", reseña Kenneth S. Kendler. "La esquizofrenia conlleva una firma genética que le es propia. El trastorno por consumo de drogas, en cambio, parece más bien una expresión de riesgos genéticos que afectan a muchas afecciones. Esta diferencia tiene implicaciones reales en cómo diseñamos los estudios genéticos y cómo consideramos las categorías diagnósticas".
Quizás el hallazgo más revelador es que la especificidad genética no es una propiedad fija de ningún trastorno. Varía, a veces profundamente, según tres características clínicas: la edad de inicio, el número de recurrencias y el lugar de tratamiento.
El trastorno bipolar mostró la variabilidad más drástica. Los casos de inicio temprano presentaron una especificidad genética considerablemente mayor que los de inicio tardío, y la disminución con la edad de inicio fue pronunciada. Las personas con muchos episodios recurrentes de trastorno bipolar presentaron una especificidad genética mucho mayor que aquellas con pocos episodios.
Además, los pacientes bipolares tratados en entornos hospitalarios mostraron una especificidad notablemente mayor (63%, IC del 95%: 60-67%) que los atendidos exclusivamente en atención primaria (31%, IC del 95%: 16-46%), una diferencia de más de 30 puntos porcentuales. El TEPT se comportó en la dirección opuesta. De hecho, su especificidad genética aumentó con la edad de inicio y fue mayor entre las personas tratadas solo en atención primaria (53%, IC del 95%: 50-56%), en comparación con quienes fueron hospitalizados (41%, IC del 95%: 37-45%).
En los nueve trastornos, sin excepción, una mayor recurrencia se asoció con una mayor especificidad genética. El efecto fue más pronunciado en el caso del trastorno bipolar y el TDAH. Este hallazgo resulta intuitivo: una persona que experimenta muchos episodios de una misma afección probablemente porta una carga genética que se inclina genuinamente hacia esa enfermedad en particular, en lugar de reflejar una vulnerabilidad generalizada que se manifiesta en una única forma clínica.
"La especificidad genética no es una propiedad abstracta encerrada en el genoma", explica el doctor Kendler. "Se mueve. Responde a características clínicas que cualquier psiquiatra puede observar en la consulta. Un paciente bipolar hospitalizado y uno atendido solo en atención primaria presentan niveles de especificidad genética sustancialmente diferentes".
HOMBRES, MUJERES Y EL PESO DE LOS FACTORES SOCIALES
Uno de los hallazgos intelectualmente más satisfactorios del estudio se relaciona con el comportamiento contrastante de la depresión mayor y el trastorno bipolar en los distintos entornos de tratamiento. En el caso del trastorno bipolar, los casos hospitalizados presentaron mayor especificidad genética. Los investigadores sugieren que esto tiene sentido: lo que lleva a un paciente bipolar a una cama de hospital suele ser la gravedad de su enfermedad maníaca primaria, que concentra el riesgo genético específico del trastorno.
La depresión presenta la historia contraria. Los casos de depresión hospitalizados presentaron una menor especificidad genética que los tratados en atención primaria. A este respecto, Kendler y sus colegas proponen que lo que lleva a las personas deprimidas al hospital a menudo no es la intensidad de su tristeza, sino las conductas impulsivas, la ideación suicida y las crisis relacionadas con el consumo de sustancias, todo lo cual refleja un mayor riesgo genético de trastornos externalizantes como el TDAH, el trastorno por consumo de alcohol y el trastorno por consumo de drogas. En cambio, la depresión en atención primaria podría representar una señal genética más pura de patología del estado de ánimo.
Finalmente, los análisis estratificados por sexo revelaron que las especificidades genéticas fueron notablemente similares entre hombres y mujeres para la mayoría de los trastornos. Las dos excepciones notables fueron el trastorno por consumo de alcohol y el trastorno por consumo de drogas, donde los hombres mostraron especificidades genéticas sustancialmente mayores.
Esto plantea la pregunta de si los factores sociales y ambientales pueden diluir las señales genéticas específicas de los trastornos de forma diferente entre sexos en el caso de las afecciones relacionadas con sustancias.
