MADRID, 3 Jun. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) han identificado un gen clave en las células de cáncer de próstata que han evolucionado a una forma más agresiva y resistente al tratamiento; este gen puede ser atacado indirectamente con una clase de fármacos ya existentes, lo que sugiere una posible estrategia de tratamiento para pacientes con subtipos agresivos de cáncer de próstata.
PLASTICIDAD DE LINAJE Y RESISTENCIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA
"Los pacientes cuyos tumores de próstata pierden su dependencia del receptor de andrógenos presentan un pronóstico desfavorable. Nuestros resultados sugieren un enfoque terapéutico para pacientes cuyos tumores han experimentado ese cambio", recalca el doctor Joshi J. Alumkal, autor principal del estudio y profesor de Oncología de la Familia Wicha en el Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan. Los resultados se recogen en 'Clinical and Translational Investigation'.
El trabajo avanza estudios previos que hallaron que las células de cáncer de próstata experimentan un proceso denominado plasticidad de linaje, en el cual se vuelven resistentes a la acción del receptor de andrógenos, un objetivo clave en el cáncer de próstata. Esta transición que deja de depender del receptor de andrógenos es un proceso continuo en el que las células cancerosas adoptan identidades alternativas a las que son típicas en la mayoría de los cánceres de próstata que dependen del receptor de andrógenos.
EL PAPEL DEL GEN PROX1 EN LA TRANSICIÓN AGRESIVA DEL TUMOR
En este nuevo estudio el equipo examinó los factores que podrían estar causando esta transición. Identificaron el gen PROX1, que influye en la identidad celular tanto en células normales como cancerosas. El equipo descubrió que, a medida que las células de cáncer de próstata cambian a una identidad alternativa, la expresión de PROX1 aumenta.
Sus estudios sobre PROX1 comenzaron examinando biopsias tumorales de pacientes que habían experimentado plasticidad de linaje. PROX1 fue el gen con mayor expresión positiva. Al examinar cientos de tumores de pacientes a lo largo del continuo de plasticidad de linaje, confirmaron que PROX1 es un marcador temprano de plasticidad de linaje.
De hecho, descubrieron que los tumores con baja actividad del receptor de andrógenos (denominado cáncer de próstata doble negativo), además de los tumores que pierden completamente la expresión del receptor de andrógenos (denominado cáncer de próstata neuroendocrino), activan PROX1.
INHIBIDORES DE HDAC COMO POSIBLE TRATAMIENTO PARA TUMORES PROX1 POSITIVOS
En experimentos adicionales, el equipo demostró que la expresión de PROX1 estaba inversamente correlacionada con la expresión del receptor de andrógenos en conjuntos de datos tumorales de pacientes con cáncer de próstata. La adición de PROX1 a células de cáncer de próstata también inhibió el receptor de andrógenos.
"Creemos que PROX1 regula el receptor de andrógenos. Esta podría ser una explicación de por qué este receptor se desactiva cuando los tumores experimentan plasticidad de linaje y se alejan de la identidad típica del cáncer de próstata glandular", destacan los investigadores.
A continuación, el equipo eliminó la expresión de PROX1 mediante métodos genéticos tanto en células de cáncer de próstata doble negativo como en células de cáncer de próstata neuroendocrino. Las células dejaron de crecer y comenzaron a morir, lo que sugiere que la focalización de PROX1 podría ser una forma eficaz de controlar estos tumores.
Un desafío radica en que PROX1 es un factor de transcripción, es decir, su función es activar genes, y este tipo de proteína es notoriamente difícil de tratar con fármacos. En busca de una solución alternativa, el equipo recurrió a la empresa que PROX1 mantiene. Así, el equipo descubrió que las células de cáncer de próstata que expresaban PROX1 eran muy sensibles a los inhibidores de HDAC, y el tratamiento con estos fármacos redujo la proteína PROX1. A medida que disminuía la expresión de PROX1, las células tumorales morían. El impacto fue similar al observado cuando el equipo eliminó genéticamente PROX1 de las células.
Este trabajo implica a PROX1 como un importante factor desencadenante temprano de la dependencia del receptor de andrógenos. Los inhibidores de HDAC pueden bloquear PROX1 y reducir la supervivencia de modelos de tumores de próstata agresivos que han dejado de depender del receptor de andrógenos. "Nuestros resultados sugieren que esta clase de fármacos debería priorizarse en ensayos clínicos en pacientes con subtipos agresivos de cáncer de próstata, para los cuales existen pocas opciones de tratamiento", concluyen los investigadores.
