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MADRID, 26 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Centro Oncológico Hollings de la Universidad Estatal de Carolina del Sur (MUSC) de Estados Unidos, revela por qué una mutación genética específica se comporta de forma diferente a otras variantes en algunos tumores pancreáticos.
El estudio, publicado en 'Cancer Research', revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, muestra que la mutación induce una forma menos agresiva de cáncer de páncreas, lo que cuestiona las nociones sobre el funcionamiento del gen e identifica nuevas oportunidades para tratamientos personalizados.
LA MUTACIÓN “PECULIAR” QUE CAMBIA EL JUEGO
El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más difíciles de detectar a tiempo, y aún más difícil de tratar. A diferencia de muchos cánceres impulsados por una combinación de cambios genéticos, la mayoría de los tumores pancreáticos comparten un factor desencadenante común: el gen KRAS.
Cuando muta, KRAS impulsa a las células a una sobreestimulación constante y transforma su entorno. En conjunto, estos factores hacen que los tumores pancreáticos impulsados por KRAS se propaguen rápidamente, sean resistentes al tratamiento y difíciles de controlar.
Sin embargo, no todas las mutaciones de KRAS actúan de la misma manera en el cáncer de páncreas. Una variante específica, conocida como G12R, destaca por su comportamiento diferente al de otras mutaciones de KRAS. Los pacientes cuyos tumores portan la mutación G12R suelen vivir más y responder mejor al tratamiento que aquellos con mutaciones más comunes. Hasta ahora, las razones biológicas de estas diferencias no han sido claras.
POR QUÉ EL G12R NO ENCAJA EN EL PATRÓN HABITUAL
Este estudio buscó responder a esta pregunta. El proyecto reunió a científicos de diversas disciplinas, incluyendo biólogos moleculares, bioinformáticos, patólogos, especialistas en imagenología y médicos clínicos de instituciones asociadas de todo el país, cada uno de los cuales aportó herramientas y perspectivas especializadas.
"El cáncer de páncreas es increíblemente complejo", reflexionan los doctores de la citada universidad, Aaron Hobbs y Rachel Burge. "Ningún laboratorio podría responder a esta pregunta por sí solo. Este estudio es el resultado del trabajo conjunto de muchos expertos. Ese enfoque multidisciplinario nos permitió descubrir mecanismos que se habían pasado por alto durante años".
Las mutaciones de KRAS están presentes en aproximadamente el 95% de los cánceres de páncreas. La mayoría propicia el crecimiento tumoral agresivo y la resistencia al tratamiento. Sin embargo, destaca el gen KRAS G12R, presente en aproximadamente el 15% de los casos. Los pacientes cuyos tumores portan la mutación suelen tener mejores pronósticos, incluyendo diagnósticos en etapas más tempranas, mejor respuesta al tratamiento y mayor supervivencia. "Siempre ha sido una mutación peculiar", señala Hobbs. "Los médicos podían ver la diferencia en los resultados de los pacientes, pero la explicación molecular simplemente no existía".
Para explorar la biología del G12R, el equipo desarrolló varios modelos para estudiar la mutación desde las primeras etapas de la formación tumoral hasta la enfermedad avanzada. Estos incluyeron líneas celulares modificadas, tumores derivados de pacientes y tumores humanos implantados en ratones.
Los investigadores primero modelaron el G12R en ratones. Normalmente, la introducción de una mutación en KRAS provoca que los ratones desarrollen rápidamente tumores pancreáticos similares a la enfermedad humana. Pero con el G12R, ocurrió algo inesperado: los ratones no desarrollaron cáncer.
En varios modelos de ratones modificados genéticamente -algunos activando la mutación solo en el páncreas y otros en todo el cuerpo-, el G12R no logró iniciar tumores de forma fiable. Incluso después de un año completo, la mayoría de los ratones portadores de la mutación no mostraron signos de cáncer, mientras que los ratones con una mutación más común en KRAS desarrollaron metástasis agresiva.
Este resultado inesperado impulsó al equipo a investigar si el G12R funciona de manera diferente en el cáncer de páncreas humano, en formas que los modelos de ratón no pueden captar por completo.
De esta forma, se observó que la mayoría de las mutaciones de KRAS activan dos vías principales que impulsan el crecimiento celular. Una está controlada por una proteína llamada PI3K, y la otra involucra un regulador clave de la actividad génica llamado ERK.
Los modelos murinos mostraron una fuerte activación de ambas vías. Sin embargo, en líneas celulares de cáncer de páncreas humano, la mutación de KRAS no activó la vía PI3K. Esto significó que la suposición sostenida durante mucho tiempo, de que KRAS impulsa el cáncer de páncreas al impulsar la señalización de PI3K y ERK, era válida en ratones, pero no en humanos.
Los investigadores también descubrieron otra diferencia clave: aunque el G12R activaba la vía ERK, una menor cantidad de este gen alcanzaba el núcleo celular, donde normalmente activaría genes que aceleran el crecimiento tumoral. Sin ese impulso nuclear, los tumores G12R crecían más lentamente y se comportaban de forma menos agresiva.
Estas diferencias de señalización tienen implicaciones en términos de por qué las terapias dirigidas a KRAS se comportan de manera diferente en ratones que en humanos.
"Al inhibir KRAS en ratones, se obtiene un doble impacto", explica Hobbs. "Pero en humanos, solo se afecta una vía. Quizás por eso algunas terapias funcionan muy bien en ratones, pero no en humanos".
El equipo también examinó cómo el G12R configura el microambiente tumoral: la red de células, fibras y señales inmunitarias que rodea un tumor y que lo ayudan a crecer. Los tumores pancreáticos son conocidos por su estroma denso y rico en colágeno, que forma una capa fibrosa resistente que puede impedir que la quimioterapia llegue a las células cancerosas.
En el cáncer de páncreas, el tumor en sí puede ser diminuto. Lo que se ve principalmente es la capa estromal que lo rodea. "Poder separar el tumor de su entorno nos ayudó a ver diferencias que nadie había identificado antes", detallan los investigadores.
Los tumores G12R produjeron significativamente menos colágeno que otros tumores KRAS. El colágeno que produjeron también fue estructuralmente diferente: más flexible y menos rígido. Dado que el colágeno crea una barrera protectora alrededor de muchos tumores pancreáticos, una red de colágeno más delgada podría permitir que la quimioterapia penetre más profundamente y alcance las células cancerosas con mayor eficacia.
Además, los tumores G12R mostraron una movilidad celular reducida. Dado que la movilidad celular permite la propagación del cáncer o la metástasis, la movilidad limitada puede ralentizar aún más la progresión de la enfermedad.
Estas diferencias pueden ayudar a explicar por qué algunos pacientes con cáncer de páncreas con la mutación G12R experimentan una propagación más lenta de la enfermedad y mejores respuestas al tratamiento, particularmente cuando se administra quimioterapia antes de la cirugía.
En conjunto, los hallazgos del estudio ofrecen varias razones biológicas por las que los pacientes con cáncer de páncreas con la mutación KRAS G12R suelen tener mejores pronósticos. Estas incluyen: células cancerosas más débiles y de movimiento más lento; capacidad reducida para remodelar el tejido circundante; menos colágeno, lo que hace que los tumores sean más penetrables; menor capacidad migratoria, lo que puede limitar la metástasis.
Comprender las debilidades únicas de G12R podría permitir a los futuros investigadores desarrollar terapias que exploten estas vulnerabilidades para retardar o detener el crecimiento de tumores pancreáticos, por ejemplo, bloqueando la entrada de ERK al núcleo, interrumpiendo la formación de colágeno o reduciendo el movimiento celular.
"Si logramos identificar a los pacientes cuyos tumores portan KRAS G12R, podríamos abordar su tratamiento de forma diferente", finaliza Hobbs. "Estos tumores podrían ser más sensibles a ciertas secuencias de tratamiento, y la biología nos da pistas sobre por qué".
Actualmente, los cánceres de páncreas causados por KRAS se tratan prácticamente de la misma manera. Si bien se necesita más investigación, estos hallazgos apuntan al valor potencial de adaptar los tratamientos a mutaciones específicas de KRAS.
