MADRID, 24 Abr. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto Tecnológico de Masssachusetts (MIT) han ideado una posible forma de evitar que los fármacos oncológicos que estimulan el sistema inmunitario del organismo para que ataque los tumores son una forma prometedora de tratar muchos tipos de cáncer, en ocasiones produzcan demasiada inflamación sistémica cuando se administran por vía intravenosa.
En un nuevo estudio, publicado en la revista 'Science Advances', han demostrado que cuando los profármacos inmunoestimuladores --medicamentos inactivos que requieren activación en el organismo-- se ajustan para conseguir un momento óptimo de activación, los fármacos provocan que el sistema inmunitario ataque a los tumores sin los efectos secundarios que se producen cuando se administra la forma activa del fármaco.
Los investigadores diseñaron profármacos con estructuras en forma de cepillo de botella basados en una clase de compuestos llamados imidazoquinolinas (IMD). Los ratones tratados con estos profármacos diseñados con una cinética de activación optimizada mostraron una reducción significativa del crecimiento tumoral, sin efectos secundarios.
Ahora esperan que este enfoque pueda utilizarse para potenciar las respuestas del sistema inmunitario en pacientes con cáncer, especialmente cuando se combina con otros fármacos inmunoterápicos o vacunas contra el cáncer.
"Nuestra biblioteca de profármacos 'bottlebrush' nos permitió demostrar un efecto inmunológico de control de la cinética de la inmunoterapia, lo que nos permitió potenciar las respuestas inmunitarias minimizando los efectos secundarios --afirma Sachin Bhagchandani, estudiante de posgrado del MIT y autor principal del estudio--. Este tipo de enfoque abre vías para los científicos que quieran desvincular la toxicidad de algunos agentes inmunoterápicos prometedores".
Las moléculas orgánicas conocidas como IMD se unen a unos receptores celulares denominados receptores Toll-like que se encuentran en los macrófagos y otras células del sistema inmunitario innato. Cuando se activan, estas células empiezan a producir citocinas y otras moléculas inflamatorias.
En 1997, la FDA aprobó los fármacos IMD tópicos para tratar ciertos tipos de cáncer de piel. Desde entonces, se han probado muchos otros fármacos IMD en ensayos clínicos para diversos tipos de cáncer, pero ninguno de ellos fue aprobado, en parte porque los fármacos producían demasiada inflamación sistémica.
El equipo del MIT se propuso estudiar si los profármacos de IMD, que se inactivan hasta que se "encienden" en el microambiente tumoral, podrían reducir esos efectos secundarios. En los últimos años, el laboratorio de Jeremiah Johnson, catedrático de Química del MIT, ha desarrollado un nuevo tipo de plataforma de profármacos con forma de cepillo.
Estas estructuras cilíndricas a nanoescala están formadas por cadenas que se extienden desde una espina dorsal central, lo que confiere a la molécula una estructura similar a la de un cepillo. Los fármacos inactivados se unen a lo largo de la espina dorsal del cepillo mediante enlaces escindibles que definen la velocidad de liberación del IMD activo.
Los investigadores generaron y compararon seis profármacos 'bottlebrush' que sólo se diferenciaban por su velocidad de liberación, con el fin de investigar cómo influye la cinética de activación del profármaco en las respuestas antitumorales. Con estos profármacos, los investigadores esperaban poder administrar IMD activas a los tumores evitando su liberación en el torrente sanguíneo.
"Nuestra capacidad para sintetizar seis profármacos con tamaños y formas idénticos nos permite aislar y estudiar la cinética de liberación como variable clave. Resulta emocionante comprobar que es posible identificar estructuras de profármacos que limiten la exposición a IMD en todo el organismo, evitando así la toxicidad, y que se activen en los tumores para proporcionar eficacia antitumoral", afirma Johnson.
En estudios preliminares con células y ratones, los investigadores descubrieron que los profármacos de activación más rápida provocaban efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario, como pérdida de peso y niveles elevados de citocinas. Sin embargo, las versiones de liberación media y lenta no produjeron estos efectos.
A continuación, los investigadores probaron los profármacos 'IMD bottlebrush' en dos modelos diferentes de cáncer de colon en ratones. Como los profármacos son tan pequeños (aproximadamente 10 nanómetros), pueden acumularse eficazmente en los tumores. Una vez allí, son absorbidos por las células inmunitarias innatas, que escinden sus enlaces.
La liberación resultante de IMD activos hace que las células inmunitarias liberen citocinas y otras moléculas que crean un entorno proinflamatorio. Esta serie de acontecimientos activa las células T cercanas para que ataquen el tumor.
En ambos modelos, los ratones tratados con los profármacos 'bottlebrush' mostraron una ralentización significativa del crecimiento tumoral. Cuando el tratamiento se combinó con un inhibidor del bloqueo de puntos de control --otra clase de fármaco inmunoterápico--, los tumores se eliminaron por completo en cerca del 20% de los ratones.
Mientras que los ratones tratados con el IMD utilizado en este estudio, conocido como resiquimod, mostraron pérdida de peso, niveles elevados de citoquinas y reducción del recuento de glóbulos blancos, como era de esperar, los ratones a los que se administraron profármacos 'bottlebrush' de resiquimod no mostraron ninguno de estos efectos.
"Nuestras moléculas consiguieron reducir de forma segura estos efectos controlando la cantidad de fármaco activo que se libera en la sangre --afirma Bhagchandani--. Si se minimiza la liberación del compuesto activo allí, entonces se consiguen efectos antitumorales en el lugar del tumor sin los efectos secundarios sistémicos".
Los resultados sugieren que el uso más prometedor de los profármacos IMD 'bottlebrush' podría ser administrarlos junto con otro fármaco que estimule la respuesta inmunitaria. Otra posibilidad es utilizar los profármacos IMD 'bottlebrush' como adyuvantes para mejorar la respuesta del sistema inmunitario a las vacunas contra el cáncer.
La capacidad de la estrategia de los profármacos 'bottlebrush' para cambiar tanto el lugar del organismo donde se acumula el fármaco como el momento en que es activo resulta muy atractiva para activar respuestas inmunitarias contra el cáncer u otras enfermedades de forma segura", afirma Darrell Irvine, catedrático Underwood-Prescott de los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT.
