MADRID, 9 Dic. (EUROPA PRESS) -
Actualmente, no existe un tratamiento para detener la progresión de la enfermedad de Huntington (HD, por sus siglas en inglés), un trastorno genético fatal que quita lentamente a los enfermos sus capacidades físicas y mentales. Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de California, San Diego, Estados Unidos, han descubierto que un compuesto existente, previamente probado para la diabetes, ofrece esperanza para frenar la HD y sus síntomas.
"Estamos muy emocionados por nuestra prueba pre-clínica de este compuesto (KD3010)", afirma Albert La Spada, profesor de Pediatría, Medicina Celular y Molecular y Neurociencias en la Universidad de California. "Se mejoró la función motora, se redujo la neurodegeneración y aumentó la supervivencia en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington y se disminuyó la toxicidad en las neuronas generadas a partir de células madre HD humanas", añade.
La Spada dice que estos hallazgos, que se revelan en la edición digital de este lunes de la revista 'Nature Medicine', son particularmente notables debido a que el fármaco fue bien tolerado por los participantes en un ensayo clínico de Fase Ib para la diabetes, realizado en 2006, por una compañía de biotecnología ya desaparecida.
"Tenemos un fármaco que fue aprobado por la FDA [agencia norteamericana del medicamento] para uso humano en un ensayo clínico. No produce efectos secundarios significativos. Esto significa que tiene un buen perfil de seguridad y así probablemente se puede llevar a probar en pacientes de Huntington mucho más rápidamente que los compuestos que no se han probado para los seres humanos. Esto es importante, ya que en este momento no se puede hacer nada alterar la progresión de esta enfermedad devastadora", señala.
El descubrimiento de La Spada del potencial del medicamento en la HD se basa en más de una década de investigación en la patología molecular subyacente del trastorno. Gran parte de ese trabajo se ha centrado en las proteínas mal plegadas, que se sabe que son culpables clave en la enfermedad de Huntington y varias otras patologías neurodegenerativas.
En la HD, una mutación hereditaria en el gen de la huntingtina (htt) resulta en proteínas htt mal plegadas que se acumulan en ciertas células del sistema nervioso central, dando lugar a un deterioro progresivo del control del movimiento involuntario, el deterioro cognitivo y problemas psicológicos. Aproximadamente, 30.000 estadounidenses tienen HD y más de 200.000 se encuentran en riesgo de heredar la enfermedad.
La Spada, también jefe de la División de Genética del Departamento de Pediatría de la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego, está consultando con otros investigadores de la HD sobre el diseño de ensayos clínicos y espera iniciar un ensayo sobre el KD3010 en un plazo de 18 meses.
Con los años, La Spada y su laboratorio han tratado de iluminar los pasos celulares provocados por el gen htt mutante, con la esperanza de entender completamente cómo la mutación del gen provoca la ruptura progresiva en la HD de las células nerviosas en el cerebro.
En un hallazgo importante en 2006, La Spada y otros demostraron que el gen htt mutado interfiere en la función de la PGC-1 alfa, una proteína reguladora central para la creación y el funcionamiento de las mitocondrias, la fábrica de energía de la célula. "Al alterar esta función, el gen htt mutante reduce el funcionamiento de la energía necesaria para la supervivencia de una célula nerviosa", detalla La Spada.
En 2012, este experto amplió el papel de PGC-1 alfa en la HD con el descubrimiento de que su interrupción también socava la capacidad de las células sanas del cerebro para degradar moléculas dañadas, lo que conduce a la acumulación de las problemáticas proteínas mal plegadas, un sello distintivo de la enfermedad de Huntington, dice La Spada. Por el contrario, encontró que niveles elevados de PGC-1 alfa en ratones HD virtualmente eliminaron las proteínas mal plegadas y rescataron de la enfermedad neurológica y la neurodegeneración en esos roedoes con HD.
En su último estudio, La Spada se adentró más en la reducción de la actividad de PGC-1 alfa mediante la evaluación de determinados factores de transcripción claves que dependen de PGC-1 alfa para su capacidad de funcionar. La Spada y sus colegas observaron que uno de ellos, el receptor activado por proliferadores peroxisomales-alfa (PPAR-alfa), interactuó físicamente con la proteína htt en los cerebros de los ratones de HD y su función resultó deteriorada en gran medida en las células nerviosas de HD.
PPAR-alfa ya había sido ampliamente estudiado en el músculo esquelético, donde se encontró que mejora la actividad física. "Nos enteramos de que PPAR se expresa en cantidades aún más grandes en el cerebro y empezamos a sospechar que podría ser importante para la función cerebral", destaca La Spada.
Los científicos criaron ratones con una versión mutante de PPAR, que pueden apagar, reduciendo de este modo la producción y degradación de las proteínas mal plegadas en las células nerviosas de energía. "Estos ratones desarrollaron síntomas muy graves de la enfermedad de Huntington --apunta La Spada--. Esto nos demostró que se necesitaba PPAR para asegurar que las neuronas trabajaban de manera óptima".
Casi al mismo tiempo, La Spada se dio cuenta de que un medicamento --KD3010-- desarrollado una década antes y probado en ensayos de la diabetes, incrementaba la actividad PPAR. El año pasado, el equipo de La Spada sintetizó el compuesto y comenzó a probarlo en ratones con HD. "Hemos visto mejoras significativas en términos de la neurodegeneración -dice--. También alargó sus vidas un 16 por ciento".
A nivel celular, La Spada señala que el fármaco mejoró la producción de la energía mitocondrial y ayudó a los ratones a deshacerse de las proteínas mal plegadas. Dado que las proteínas mal plegadas también subyacen en el Alzheimer, el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, La Spada espera que, de tener éxito en HD, el compuesto también puede probarse en otras enfermedades neurológicas relacionadas.
