Archivo - El sistema inmune defiende el cuerpo contra infecciones y enfermedades - DESIGN CELLS/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 8 Jun. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio que rastrea miles de células B en más de 100 centros germinales en ratones revela cómo el sistema produce de forma constante anticuerpos altamente eficaces, según publican expertos de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos).
Los hallazgos, recogidos en 'Cell' refutan ideas arraigadas sobre el funcionamiento de los centros germinales, revelando que son mucho más selectivos de lo que se creía y cuestionando la idea de que la mejora de los anticuerpos se deba principalmente a breves periodos de crecimiento explosivo entre las células B más exitosas.
Este descubrimiento podría tener implicaciones para la evolución de las células inmunitarias y, en última instancia, guiar el diseño de vacunas contra patógenos que mutan rápidamente, como la gripe. También podría dar lugar a nuevas formas de estudiar la evolución misma.
"La visión tradicional y mecanicista de los centros germinales consiste en considerarlos como máquinas de selección que eligen los mejores anticuerpos", comenta Gabriel D. Victora, director del Laboratorio de Dinámica de Linfocitos de Rockefeller. "Pero si se observa con mucha atención, se aprecia un proceso casi aleatorio que se repite muchas veces hasta que el sistema inmunitario llega a la respuesta correcta de forma consistente. Esto se asemeja mucho más al funcionamiento de la evolución que al de una máquina".
Dentro de los centros germinales, las células B mutan rápidamente y compiten para producir anticuerpos que se unan cada vez mejor a los patógenos. Esto ejerce una intensa presión sobre las células B para que optimicen una única característica: la afinidad de unión, es decir, la capacidad del anticuerpo para reconocer su objetivo.
Pero cómo logran esa hazaña sigue siendo una incógnita. Dado que las células B débiles y fuertes suelen coexistir en el centro germinal, los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si el sistema inmunitario conserva temporalmente las células más débiles por si posteriormente adquieren mutaciones útiles. El fenómeno de las explosiones clonales, en el que los descendientes de una sola célula B se apoderan rápidamente de todo un centro germinal, también se comprende poco.
Para investigarlo, el equipo de Victora modificó genéticamente ratones en los que todas las células B competidoras comenzaban con la misma secuencia de anticuerpos, lo que les permitía reproducir un único proceso evolutivo en más de 100 centros germinales a la vez. "Lo simplificamos al máximo", explica, "y nos preguntamos hasta qué punto es reproducible la secuencia exacta de mutaciones que da lugar a anticuerpos más potentes".
Una vez que cada célula B fue preparada con la misma secuencia de anticuerpo no mutada, el equipo indujo la formación de centros germinales mediante inmunización. Posteriormente, monitorizaron la rápida evolución hacia la eficiencia inmunitaria con microscopía multifotónica y fotoactivación láser, y secuenciaron miles de células B individuales en 119 centros germinales. Con estos datos, lograron construir un árbol genealógico detallado que mostraba cómo se habían desarrollado los diferentes linajes de células B. También crearon un diccionario de mutaciones mediante el escaneo mutacional profundo, una técnica que relaciona prácticamente cualquier cambio de aminoácido con el rendimiento del anticuerpo. Este avance permitió al equipo determinar cómo las mutaciones afectaban la fuerza de unión y la estabilidad estructural simplemente leyendo la secuencia de ADN de la célula.
"La espectrometría de masas de difusión fue el gran avance técnico", observa Ashni Vora, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el laboratorio. "Con ella pudimos determinar las afinidades de miles de células simplemente analizando su secuencia, sin necesidad de producir un anticuerpo".
Los investigadores comparan el panorama resultante con un juego de casino. Observar la evolución de una sola célula B dentro de un centro germinal parecía casi aleatorio: algunas células se expandían rápidamente, otras desaparecían e incluso mutaciones prometedoras fracasaban, como si el azar lo decidiera todo. Algunos centros germinales fueron invadidos por explosiones clonales, mientras que otros contenían muchos linajes en competencia sin un claro vencedor. Las diferencias tenían poco que ver con la afinidad o el mérito.
Pero el equipo descubrió que el sistema de centros germinales está amañado. En un casino, la casa siempre gana, no por las probabilidades de un juego en particular, sino porque el sistema incorpora un ligero sesgo estadístico que se repite miles de veces. Los centros germinales parecen funcionar de manera similar. Cada ronda de competencia celular está ligeramente sesgada hacia las células portadoras de mutaciones beneficiosas, y el azar implica que a menudo existe poca correlación entre la afinidad y el éxito. Sin embargo, al repetir este mismo proceso, ruidoso y casi aleatorio, una y otra vez en numerosos centros germinales, el sistema inmunitario termina produciendo anticuerpos más fuertes.
Los investigadores también descubrieron que el sistema inmunitario favorece las mutaciones que su maquinaria celular genera con mayor facilidad, en lugar de aquellas que producirían los anticuerpos más potentes. Además, al rastrear los linajes de células B a lo largo del tiempo, demostraron que los centros germinales son mucho más selectivos de lo que se creía, eliminando rápidamente las células B inferiores.
En conjunto, estos hallazgos refutan varias ideas arraigadas sobre el funcionamiento de los centros germinales y pueden proporcionar nuevas herramientas para los desarrolladores de vacunas que buscan orientar la evolución de los anticuerpos contra la gripe y el VIH.
"Lo que antes era una especulación teórica sobre lo que debía ocurrir en el centro germinal, ahora lo estamos demostrando en la práctica: la realidad", dice Victora.
Al mismo tiempo, este trabajo también ilustra cómo los centros germinales podrían convertirse en un modelo poderoso para estudiar la evolución de forma más amplia. Los científicos han recurrido durante mucho tiempo a bacterias cultivadas en el laboratorio durante muchas generaciones para explorar las profundidades de la biología evolutiva y determinar cuánto de la evolución está impulsado por el azar.
Al esclarecer las reglas que rigen los centros germinales, los investigadores revelaron por qué el sistema inmunitario podría ofrecer una vía experimental potencialmente más manejable: a diferencia de la evolución bacteriana, que se centra en la adaptación a muchas estrategias de supervivencia posibles, las células B apuntan todas al mismo objetivo.
"Considero que esto es solo el primer paso en un esfuerzo más amplio por comprender la evolución utilizando el sistema inmunológico como modelo", concluye Victora.
