Archivo - Glioblastoma, cerebro metastasis - TONPOR KASA/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 5 Oct. (EUROPA PRESS) -
La terapia con células CAR-T de doble objetivo para el glioblastoma recurrente (GBM), administrada directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), desencadena una amplia respuesta inmunitaria, y la activación de las células asesinas naturales (NK) se asocia con mejores resultados para el paciente y una mayor supervivencia general, según un trabajo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos).
El LCR de las personas que no respondieron a la terapia mostró una mayor proporción de células T reguladoras (Tregs) activadas y altos niveles basales de células mieloides inmunosupresoras, según se publica en 'Cell'.
Los resultados de un ensayo clínico de fase I para el glioblastoma multiforme recurrente, publicados el año pasado en 'Nature', revelaron que una terapia con células CAR-T de doble objetivo podría desencadenar una reducción del tumor y prolongar la supervivencia en algunos pacientes, pero no en todos, y que la recaída seguía siendo frecuente.
"Ahora que podemos observar a nivel celular cómo la terapia con células T CAR modifica significativamente la composición del sistema inmunitario del paciente, podemos comenzar a investigar formas de mejorar la terapia para que más pacientes respondan al tratamiento y esa respuesta dure más tiempo", destaca la coautora principal, Dana Silverbush, doctora y profesora adjunta de Biología del Cáncer.
UNA VÍA DIRECTA AL CEREBRO QUE LO CAMBIA ABSOLUTAMENTE TODO
El glioblastoma es el cáncer cerebral más común en adultos y es extremadamente agresivo, con una supervivencia media de 6 a 10 meses tras la recidiva. Es uno de los cánceres más difíciles de tratar, en parte porque el microambiente tumoral facilita que el cáncer evada las defensas inmunitarias naturales del organismo.
En este estudio, los investigadores aprovecharon la singular forma de administración del tratamiento para monitorizar la respuesta inmunitaria. Las células CAR-T de doble objetivo se infunden mediante inyección intracerebroventricular (ICV), directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que rodea el cerebro del paciente. Esto no solo permite que la terapia atraviese la barrera hematoencefálica, sino que también brinda a los investigadores la oportunidad única de analizar el LCR del paciente en tiempo real.
"Gran parte de lo que sabemos sobre la terapia con células CAR-T proviene del tratamiento de cánceres de la sangre, que se comportan de manera muy diferente a los tumores sólidos como el glioblastoma", desarrolla la doctora Cécile Alanio, coautora principal y profesora adjunta de Neurocirugía. "No podemos realizar cirugías cerebrales frecuentes en pacientes que reciben terapia con células CAR-T para monitorizar el microambiente inmunitario del tumor, pero la inyección intracerebroventricular (ICV) ofrece una perspectiva única del cáncer del paciente que no estaría disponible si el tratamiento se administrara de otra manera".
EL INTERRUPTOR SECRETO ENTRE QUIENES SE CURAN Y QUIENES NO
Mediante la secuenciación de ARN de células individuales, los investigadores analizaron el líquido cefalorraquídeo de los pacientes antes de la infusión, y posteriormente siete y veintiún días después. Descubrieron que la terapia con células CAR-T modificó el entorno inmunitario en todos los pacientes, pero no de la misma manera.
Los pacientes cuyos tumores respondieron al tratamiento mostraron activación de las células NK, un tipo de célula inmunitaria capaz de identificar y destruir rápidamente las células enfermas. Por el contrario, los pacientes cuyos tumores no respondieron mostraron una mayor actividad de las células T reguladoras (Tregs) y de las células mieloides inmunosupresoras, células que pueden atenuar la respuesta inmunitaria del organismo y ayudar a los tumores a evadir la destrucción.
Es importante destacar que la expansión de las células T reguladoras (Tregs) estuvo estrechamente relacionada con los resultados del tratamiento. Los pacientes con niveles más altos de estas células presentaron una menor reducción del tumor, lo que sugiere que una respuesta inmunitaria excesivamente inmunosupresora podría limitar la eficacia de la terapia.
EL SIGUIENTE PASO: 'PREPARAR' EL CUERPO PARA DESTRUIR EL TUMOR
En conjunto, los resultados ofrecen una visión más clara de por qué las terapias con células CAR-T han tenido un éxito desigual en el glioblastoma y cómo los científicos pueden diseñar la próxima generación de tratamientos.
"Cuando pensamos en cómo hacer que nuestra terapia con células CAR-T de doble objetivo sea aún más efectiva, estos hallazgos nos señalan algunas direcciones prometedoras. Podríamos preparar el sistema inmunitario del individuo con tratamientos existentes que pueden agotar las células T reguladoras y las células mieloides inmunosupresoras, o incluso 'proteger' las células CAR-T con proteínas que desactiven las células T reguladoras en su camino hacia la destrucción de las células tumorales", expone el coautor principal, Zev Binder, profesor asistente de Neurocirugía.
Los investigadores también señalan que la técnica de "biopsia líquida" de obtener muestras de LCR mediante inyección intracerebroventricular podría orientar las decisiones sobre el uso de estas terapias combinadas para cada paciente en función de su tumor específico y su entorno inmunitario.
Penn Medicine está reclutando actualmente pacientes con glioblastoma recurrente para dos ensayos clínicos de fase I de terapia con células CAR-T de doble objetivo.
