MADRID, 17 Abr. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación proporciona comprensión molecular de por qué las personas aumentan de peso debido al estrés crónico, los ritmos circadianos alterados y el tratamiento con glucocorticoides. Todo está en el momento de las caídas y elevaciones de una clase de hormonas llamadas glucocorticoides, predominantemente la "hormona del estrés" cortisol, según el estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos.
La investigación sugiere nuevas estrategias para reducir el aumento de peso controlando el tiempo de los pulsos hormonales, apunta la autora principal del estudio, Mary Teruel, profesora asistente de Biología Química y de Sistemas, cuyo trabajo se publica en la edición digital de este martes de 'Cell Metabolism'.
"Explica por qué los tratamientos con glucocorticoides, que a menudo son esenciales para las personas con artritis reumatoide y asma, están tan relacionados con la obesidad, y sugiere formas en que dichos tratamientos pueden administrarse sin los efectos secundarios comunes del aumento de peso y la pérdida de hueso", apunta.
Las células de grasa normalmente se activan a un ritmo de un 10 por ciento por año; mueren y son reemplazadas por células de grasa recién diferenciadas. Lo que ha fascinado a Teruel durante mucho tiempo es cómo mantenemos este ritmo y el misterio de qué activa el interruptor que conduce al aumento de peso. "Ahora sabemos el código circadiano que controla el interruptor y hemos identificado moléculas clave que están involucradas", añade Teruel.
El equipo descubrió que la maduración de células grasas aumenta si el pico mínimo en la exposición a glucocorticoides dura menos de 12 horas. Teruel y su equipo hicieron estos hallazgos durante su esfuerzo por identificar el mecanismo molecular que utilizan las células de grasa precursoras para detectar y filtrar los pulsos cortos y las oscilaciones normales de los glucocorticoides.
CICLO NORMAL DE 24 HORAS
El nivel de glucocorticoides de una persona sana aumenta y disminuye en un ciclo circadiano de 24 horas, alcanzando un máximo alrededor de las 8 de la mañana, cayendo a su nivel más bajo alrededor de las 3 de la madrugada del día siguiente y luego volviendo a su pico unas cinco horas más tarde. El incremento es una señal de alerta que nos pone en movimiento y activa nuestros apetitos. Los niveles de glucocorticoides en nuestro torrente sanguíneo también se elevan por el estrés: los picos cortos son inducidos por el estrés a corto plazo, como el ejercicio, y los niveles sostenidos son causados ??por el estrés crónico.
Los científicos saben desde hace tiempo que los glucocorticoides activan las células precursoras para que se conviertan en células grasas, y que nuestro tejido graso contiene un gran exceso de células precursoras que podrían convertirse, dadas las señales correctas. En condiciones saludables, menos del 1 por ciento de las células precursoras de una persona se están convirtiendo en células grasas. Esta baja tasa de conversión es esencial para reemplazar las células maduras dañadas y para renovar y mantener tejido graso saludable.
De ahí la perplejidad de Teruel: "Entonces, ¿qué detiene los aumentos diarios normales y saludables en nuestros niveles de glucocorticoides debido a los ritmos circadianos y las tensiones saludables a corto plazo que provocan que todas nuestras células precursoras se conviertan en células grasas? ¿Por qué no nos ahogamos en grasa cada vez que ingerimos glucocorticoides? ¿Los niveles aumentan por la mañana debido a los ritmos circadianos normales o cuando nuestros niveles de glucocorticoides aumentan al hacer ejercicio o pasamos de un edificio cálido al frío? Y ¿por qué la pérdida del ritmo normal de la secreción de glucocorticoides, como en condiciones de estrés crónico, jetlag e interrupción del sueño en los trabajadores por turnos, está tan vinculada a la obesidad?".
El momento de los pulsos de glucocorticoides no había sido estudiado antes, pero Teruel pensó que podría ofrecer la respuesta. En la primera de la serie de experimentos, los estudiantes de posgrado Zahra Bahrami-Nejad y Michael Zhao, coautores principales del estudio, trabajaron contra reloj para exponer las células adiposas precursoras a los glucocorticoides en pulsos cuidadosamente sincronizados en el transcurso de cuatro días, alternativamente bañando las células cultivadas en placas de Petri en fluidos con y sin glucocorticoides y asegurando que la exposición total a la hormona permanecía igual.
Obtuvieron imágenes de las células para poder contar cuántas de las células precursoras maduraron en células grasas. Descubrieron que un pulso de glucocorticoides que duraba 48 horas llevaba a la mayoría de las células a diferenciarse, mientras que pulsos más cortos con al menos 12 horas entre ellos daban como resultado una diferenciación mínima.
Para descubrir cómo las precursoras son capaces de detectar la duración de los pulsos hormonales y filtrar los pulsos cortos, los investigadores usaron imágenes de células individuales para rastrear los niveles de proteína PPAR-gamma en miles de células individuales durante varios días mientras los precursores se convirtieron en células grasas.
PPAR-gamma es una proteína que se correlaciona con la madurez de la célula adiposa: cuando los niveles de PPAR-gamma aumentan a un cierto nivel en una célula precursora de grasa, la célula precursora se convertirá en una célula adiposa. Antes de este experimento, Bahrami-Nejad trabajó durante aproximadamente dos años utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR para unir una sonda fluorescente a todas las proteínas PPAR-gamma producidas por las células grasas precursoras. Al observar la fluorescencia, ella y Zhao pudieron cuantificar los niveles de PPAR-gamma producidos en las células, lo que les permitió observar el cambio de células individuales de las células precursoras a las células de grasa tal como sucedió.
Los experimentos de los investigadores y el modelado por ordenador indicaron que el sistema debe basarse en dos tipos de retroalimentación positiva (rápida y lenta) para permitir que las células precursoras ignoren la subida y caída normal de los glucocorticoides, así como los pulsos cortos durante el día, pero responden a pulsos largos. Su trabajo había encontrado previamente que una proteína llamada CEBP-alfa proporciona retroalimentación positiva rápida, lo que significa que PPAR-gamma activa CEBP-alfa, que a cambio activa PPAR-gamma, un ciclo que se desarrolla en tres horas.
Estudios adicionales identificaron una proteína llamada FABP4 como un regulador lento de retroalimentación positiva de PPAR-gamma. En este ciclo de retroalimentación, que lleva 34 horas, PPAR-gamma activa FABP4, que a su vez activa PPAR-gamma, lo que permite que PPAR-gamma continúe acumulándose en respuesta a pulsos largos, a pesar de su tendencia a degradarse. Como paso final, exploraron si el código circadiano funciona en animales vivos.
En un estudio de 21 días en ratones, los autores encontraron que la pérdida del ritmo circadiano normal para los glucocorticoides llevó a doblar la masa grasa de los animales. Para llevar a cabo este experimento, los investigadores postdoctorales y los coautores del estudio Stefan Tholen y Devon Hunerdosse elevaron los niveles de glucocorticoides al implantar ratones con gránulos que contenían glucocorticoides.
Compararon el peso de estos ratones con el peso de roedores en grupos implantados con gránulos que carecían de la hormona. Aunque todos los ratones comieron la misma cantidad, solo los que recibieron glucocorticoides subieron de peso. La duplicación de su masa grasa se debió tanto a la creación de nuevas células adiposas como al crecimiento de las células adiposas existentes.
