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MADRID, 4 Jun. (EUROPA PRESS) -
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, se caracteriza por la inflamación crónica del tracto gastrointestinal y afecta a más de 4,9 millones de personas en todo el mundo, incluyendo a más de medio millón en el Reino Unido.
Se sabe que las alteraciones genéticas hereditarias desempeñan un papel fundamental en la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Sin embargo, traducir este conocimiento a una comprensión biológica es complejo, ya que más del 90% de las alteraciones genéticas relacionadas con la EII se localizan fuera de las regiones del genoma que codifican proteínas. Por lo tanto, se cree que estas alteraciones genéticas influyen en la enfermedad modificando la intensidad con la que se activan o desactivan ciertos genes, lo que se conoce como nivel de expresión génica.
Sin embargo, identificar los genes y tipos celulares específicos afectados por estos cambios en el ADN ha resultado difícil. Esto se debe a que la mayoría de los estudios celulares sobre enfermedades analizan muestras de tejido completas que combinan muchos tipos celulares, enmascarando los efectos que solo se producen en células específicas.
Una investigación llevada a cabo en el Wellcome Sanger Institute, Open Targets y el Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), todos en Reino Unido, ha identificado los principales factores genéticos y celulares que influyen en el riesgo de padecer la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). De esta forma, demuestra el poder de los enfoques unicelulares para comprender la naturaleza compleja de las enfermedades humanas.
Tal y como se publica en 'Nature', se trata del mapa celular más detallado hasta la fecha, que muestra cómo la variación genética influye en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), revelando las células y los genes específicos que impulsan la enfermedad. Estos hallazgos sientan las bases para el desarrollo y la reutilización de nuevos tratamientos para numerosas enfermedades.
NACE IBDVERSE, EL MAYOR ATLAS DEL INTESTINO EN EII
En un nuevo estudio, los investigadores buscaron comprender si el estudio del nivel de expresión de los genes en tipos celulares individuales podría explicar mejor cómo el riesgo genético contribuye a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
El equipo recolectó muestras de sangre e intestino en el Hospital Addenbrooke de Cambridge, Reino Unido, de poco más de 400 personas, incluidas 125 con enfermedad de Crohn. Se tomaron muestras del íleon terminal (la última porción del intestino delgado) y del recto. El íleon terminal y el recto son las zonas más afectadas en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, respectivamente.
Los investigadores generaron 'IBDverse', el mayor conjunto de datos de células individuales a partir de tejido intestinal y sangre de pacientes con enfermedad de Crohn y personas sanas, que contiene datos de expresión génica de aproximadamente 2,2 millones de células.
Midieron el nivel de expresión de decenas de miles de genes en cada una de estas células mediante un método llamado secuenciación de ARN de célula única. Posteriormente, vincularon las diferencias genéticas heredadas con los cambios en el nivel de expresión génica y los compararon con regiones de riesgo genético conocidas para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
De esta forma, se descubrió que muchos efectos genéticos relacionados con la EII solo aparecen en tipos celulares específicos y no se detectan al estudiar tejidos completos. El equipo identificó genes efectores probables (genes con mayor probabilidad de desencadenar la enfermedad) en más de la mitad de las regiones genéticas conocidas asociadas con la EII.
Los investigadores descubrieron que muchos efectos genéticos se producían en las células inmunitarias, en particular en las células dendríticas, lo que resultaba en una señalización Notch reducida, una vía implicada en la regulación de las respuestas inmunitarias en el intestino.
También identificaron efectos genéticos en un tipo de célula que recubre las superficies internas y externas del cuerpo, conocidas como células epiteliales. Estos cambios genéticos desregularon la expresión de genes regulados por Wnt, que controlan funciones celulares cruciales. Esto conlleva una menor renovación tisular que puede debilitar la mucosa intestinal y contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
CUANDO EL INTESTINO SE INFLAMA Y NO SE REGENERA BIEN
En resumen, el estudio demuestra el potencial de la secuenciación unicelular y la genética para desentrañar los misterios de las enfermedades. Los hallazgos sugieren que la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) surge de una combinación de desregulación del sistema inmunitario y la incapacidad del revestimiento intestinal para repararse adecuadamente.
El estudio también apunta a implicaciones más amplias para el desarrollo de fármacos. Entre los genes identificados, los investigadores hallaron una posible explicación de por qué la metformina, uno de los fármacos más recetados para la diabetes tipo 2, suele causar efectos secundarios gastrointestinales, lo que sugiere que el mapeo genético unicelular podría ayudar a anticipar los efectos tisulares específicos de los fármacos existentes.
Más allá de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), los hallazgos demuestran un marco de aplicación general para vincular el riesgo genético con células y vías específicas en cualquier enfermedad en la que se pueda obtener tejido relevante, con posibles aplicaciones para afecciones como el asma, la psoriasis y la endometriosis.
"Para nuestra sorpresa, muchos de los genes efectores recientemente identificados regulan vías que antes se habían subestimado en el contexto del riesgo de EII", señala el doctor Bradley Harris, coautor principal del Instituto Wellcome Sanger.
"Estas asociaciones también se acumularon en tipos celulares específicos del intestino, como las células dendríticas y las células madre intestinales, que no suelen asociarse con la enfermedad. Por lo tanto, este trabajo nos ayuda a comprender mejor el panorama general de los cambios moleculares que causan la EII y en qué tipos celulares y tejidos", concluye.
