MADRID, 18 Ene. (EUROPA PRESS) -
Las mitocondrias, los generadores de energía de las células, son esenciales para la vida. Cuando están bajo un ataque --de venenos, estrés ambiental o mutaciones genéticas-- las células se apartan de esas centrales, eliminando las piezas dañadas y volviendo a unirlas en mitocondrias utilizables.
Ahora, científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos, en La Jolla, California, Estados Unidos, han descubierto una manera inesperada en la que las células desencadenan esta respuesta crítica a las amenazas, lo que da una idea de trastornos como la enfermedad mitocondrial, el cáncer, la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas, particularmente el Parkinson, que están vinculadas a mitocondrias disfuncionales.
"Los merodeadores exteriores entran en estas centrales eléctricas de la célula --la mitocondria-- y en respuesta, las centrales eléctricas se rompen en fragmentos más pequeños", subraya el profesor en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular de Salk Reuben Shaw, autor de este trabajo, cuyos detalles se publican este viernes, 15 de enero en 'Science'.
En una célula humana promedio, en cualquier lugar de entre 100 a 500 mitocondrias se produce en masa energía en forma de moléculas de ATP, que actúan como las baterías para transportar la energía al resto de la célula. En un momento dado, una o dos mitocondrias se fragmentan (fisión) o se reforman (fusión) para reprogramar las piezas dañadas. Pero cuando un veneno --como el cianuro o el arsénico-- u otros peligros amenazan la mitocondria, se produce una fragmentación en masa.
Los investigadores han sabido durante años que las mitocondrias se someten a esta fragmentación cuando se trata a un persona con medicamentos que afectan a las mitocondrias, pero los detalles bioquímicos de cómo se detecta el daño a las mitocondrias y cómo que desencadena la rápida respuesta de fisión no ha estado claro hasta ahora.
UNA ENZIMA DA LA SEÑAL PARA LA REPARACIÓN MITOCONDRIAL
En el nuevo trabajo, el equipo de Salk descubrió que cuando las células se exponen a daños en las mitocondrias, un indicador del combustible de la central celular, la enzima AMPK, envía una alerta de emergencia a las mitocondrias que les instruye a romperse en muchos fragmentos mitocondriales diminutos.
Curiosamente, AMPK es activada por la metformina ampliamente utilizada en la diabetes terapéutica, así como el ejercicio y una dieta restringida, por lo que los nuevos hallazgos sugieren que algunos de los beneficios de estas terapias pueden ser el resultado de sus efectos en la promoción de la salud mitocondrial.
Investigaciones anteriores realizadas por el equipo de científicos de Shaw y otros habían descubierto el papel de AMPK en ayudar a reciclar piezas mitocondriales dañadas, así como el aviso de la célula para hacer nuevas mitocondrias. Pero este nuevo papel de desencadenar rápidamente la fragmentación mitocondrial "realmente coloca a AMPK en el centro de salud de la mitocondria y el bienestar a largo plazo", subraya Shaw.
Para descubrir exactamente qué sucede en esos primeros minutos, el equipo utilizó la técnica de edición genética CRISPR para eliminar AMPK de las células y demostró que, incluso cuando el veneno u otras amenazas se introducen a la mitocondria, no se fragmenta sin AMPK. Esto indica que AMPK actúa de alguna manera directamente en la mitocondria para inducir la fragmentación.
Los investigadores estudiaron entonces una manera de activar químicamente AMPK sin enviar ataques a las mitocondrias y, para su sorpresa, encontraron que la activación de AMPK resultó suficiente para hacer que las mitocondrias se fragmentaran, incluso sin daño. "No podía creer lo blanco y negro que fueron los resultados. Sólo encender AMPK por sí mismo activa la fragmentación igual que un veneno mitocondrial", destaca Shaw.
LA DISMINUCIÓN DE LA ENERGÍA ACTIVA LA ALERTA
El equipo descubrió por qué sucedía: cuando se interrumpen las centrales eléctricas de la célula, la cantidad de energía que flota alrededor de una célula --ATP-- disminuye. Después de unos minutos, AMPK detecta esta reducción de la energía en la célula y se apresura hacia la mitocondria y activa un receptor en la membrana exterior mitocondrial para alentar la fragmentación.
Profundizando aún más, los investigadores detectaron que AMPK en realidad actúa en dos áreas de un receptor mitocondrial, llamado factor de fisión mitocondrial (MFP, por sus siglas en inglés), para iniciar el proceso. MFP invita a una proteína, Drp1, a unirse y envolver la mitocondria como un lazo corredizo para retorcerla y destrozarla.
"Hemos descubierto que es necesaria la modificación de MFF por AMPK para que MFF reclame más Drp1 para la mitocondria", dice Erin Quan Toyama, uno de los primeros autores del trabajo e investigador asociado en Salk. "Sin el envío de la alarma de AMPK, MFF no puede demandar Drp1 y no se produce nueva fragmentación de las mitocondrias tras el daño", agrega.
En el futuro, el equipo está interesado en abordar qué otras consecuencias tiene esta vía de señalización para determinados tipos de células, según Sébastien Herzig, el otro primer autor del trabajo e investigador asociado Salk. "Queremos ver lo qué provocaría un defecto en la comunicación entre la mitocondria y AMPK en diferentes tejidos, especialmente los muy dependientes de la mitocondria sana, como el cerebro, los músculos y el corazón", adelanta Herzig.
Toyama concluye: "Por un lado, AMPK es conocida por ser importante para la diabetes tipo 2, la enfermedad inmune y el cáncer. Por otro lado, la disfunción mitocondrial está cada vez más conectada a enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas. Estamos dandp algunos primeros pasos sobre la conexión de estas dos cosas que tienen importantes implicaciones de la enfermedad".
